碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌致严重颅内感染治疗的临床研究

李庆岗，程 岗，孙君昭，张剑宁，刘如恩，李小勇

（1.北京大学人民医院第二临床医学院神经外科，北京 100044；2.北京北亚骨科医院神经外科，北京 102445；3.解放军总医院神经外科医学部，北京 100039）

碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（carbapenemresistant Gram-negative bacilli，CRGNB）广泛传播已成为全球公共卫生问题。碳青霉烯耐药肠杆菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、碳青霉素耐药鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和碳青霉素耐药铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）为全球抗生素耐药细菌优先名单中的严重威胁病原体[1]，中国抗菌药物监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）数据显示：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌是中国各地医院临床分离株中排名前5名的细菌[2-3]。随着时间推移，CRGNB 流行率不断上升，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）从2005 年的3%上升到2021 年的23.1%，CRAB 从31.0%上升到71.5%[4]。CRGNB 分离株通常具有广泛耐药性（extensively drug resistant，XDR）或泛药物耐药性（pandrug resistance，PDR），其抗菌治疗选择有限。这种难以治疗的CRGNB 感染导致较高的病死率，最高达71%[5]。近年来，一些新型抗菌药物已被批准用于临床治疗CRGNB 感染，但在国内新药的推出有所滞后，限制临床抗微生物药物的选择，并增加有效治疗的难度。

颅内感染是开颅术后常见并发症之一。手术次数、脑脊液漏、脑脊液引流、手术持续时间（＞4h）及静脉窦进入是开颅术后感染的危险因素[6]。非标准手术，脑脊液渗漏和引流装置密封性差可能是颅内感染的危险因素。特别是在重症监护室（intensive care unit，ICU），一旦发生脑脊液渗漏，细菌通常由多重耐药细菌组成，涉及革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌等[7-10]。持续有效的引流、敏感抗生素的应用和提高个体免疫力是治疗颅内感染的重要手段。因此，颅内感染的控制取决于持续有效的引流与敏感合理抗生素的应用[11-12]。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2020 年12 月-2023 年3 月54 例神经外科术后继发CRGNB 致颅内感染病人，病人均有三甲医院治疗史，且感染控制不佳，临床资料均完整，主要纳入标准为脑脊液细菌培养结果为阳性且均为CRGNB，其中同一病人在7d内培养出相同病原，视为一株细菌，不重复计数。细菌培养均为脑室引流抽取脑脊液，注入到血培养瓶，进行细菌培养。结果由病原专家和神经外科专家根据病原学和临床特征共同判断，排除污染菌株。本研究通过医院伦理委员会审核（伦理批件号：医研伦审2023第003号）。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法： 病人颅内感染均明确，治疗方案均先行脑室外引流，待脑脊液连续多次（＞4 次以上）培养阴性，且引流液无脓液，改为脑室腹壁外引流，继续持续引流及药物治疗。

静脉滴注及脑室内给药方案。静脉抗生素选择依据细菌培养药敏试验结果：静脉首选多黏菌素联合替加环素，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌根据药敏试验替加环素耐药者，将替加环素改为头孢他啶阿维巴坦钠，静脉抗感染治疗在持续到脑脊液培养、宏基因组二代基因测序（Metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）均阴性后可停药，一般持续静脉用药1～2 个月，根据病人具体情况可适当延长用药时间。脑室内注射按照多黏菌素药品说明书，均选择给予黏菌素5 万U 脑室内注射，每日1次，至连续脑脊液培养结果为阴性（连续培养＞4次），可改为隔日1 次，持续到脑脊液培养mNGS 均阴性，脑脊液生化常规检验（白细胞、蛋白、糖、氯）恢复到正常参考值范围，停止脑室内用药。

1.2.2 观察指标： 收集病例的人口统计学特征（包括性别、年龄等）、入院诊断、感染细菌种类、治疗转归，分析颅内感染病原体分布及耐药性状况和预后情况等。

1.2.3 感染转归评估： ①感染控制：脑脊液连续培养阴性，脑脊液生化常规检验（白细胞、蛋白下降，糖、氯升高)均恢复到正常参考值范围，颅内感染治疗结束。②感染好转：脑脊液连续培养阴性，但脑脊液生化常规尚未达到正常范围，感染治疗未结束而出院。③无效：感染治疗未结束病人死亡。

1.3 统计学方法 采取SPSS23.0.软件对数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，计数资料以率（%）表示。两组细菌感染控制情况的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例资料（表1～2） 如表1，54 例颅内感染病人，全部经脑脊液细菌培养确诊为CRGNB 感染，其中男性40 例（74.07%），女性14 例（25.93%）；平均年龄（42.85±17.40）岁。入院诊断：单纯颅内感染7 例（12.96%），颅内感染合并脑积水44 例（81.48%），颅内感染合并脑脓肿2例（3.70%），颅内感染合并脑室积脓6 例（11.11%）（图1～2），颅内感染合并化脓性脑室炎症1 例（1.85%）。感染细菌：鲍曼不动杆菌感染29 例（53.70%），（其中1 例合并恶臭假单胞菌感染），肺炎克雷伯菌感染22例（40.74%），铜绿假单胞菌感染2例（3.70%），阴沟肠杆菌1 例（1.85%）。按照治疗方案进行治疗后，脑室内积脓在充分引流后消失、感染控制、脑积水缓解（图3）。

图1 颅脑CT 示CRGNB 感染加重形成脑室内积脓1A、1B 脑室扩大，脑室内积脓，枕部三角区可能出现黏连1C、1D 脑室内大量积脓，脑脊液与脓液平面形成，脑室黏连堵塞 图2 脓液情况 2A 引流脓液2B、2C 抽出的脓液 图3 脑室积脓治疗前后对比3A、3C 治疗前3B、3D 治疗后

表2 铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌药敏试验结果

2.2 感染治疗转归情况 病人经治疗后感染好转17例（31.48%），感染控制27例（50.00%），无效10例（18.52%）；有效率为81.48%。病人经治疗后救治成功率明显提高。

2.3 不同感染细菌的转归的对比 考虑到肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为本研究占比最高的两种感染菌，对以上两种感染菌病人的预后进行对比（表3），两组病人在感染转归情况上无明显差异（P＞0.05）。

表3 不同细菌的感染转归情况对比（n，%）

3 讨 论

3.1 颅内感染的现状 颅内感染多发生于颅脑外伤、神经外科手术后，主要为细菌性脑膜炎，这是一种临床常见的手术并发症[13-14]。一旦发生颅内感染，对病人预后产生巨大影响，不仅给家庭及社会造成巨大经济负担，且致残率和病死率高[15-16]。因此，对各种原因引起的颅内感染性疾病，均需要早诊断、早治疗，而经验性选择抗菌药物治疗是其治疗关键。在制定抗菌药物方案时，需要考虑药物的血脑屏障通透性、致病菌种类及耐药性等流行病学特征，同时还要考虑特殊药物的不良反应情况[17-18]。虽然目前文献报道神经外科术后感染的主要致病菌仍是以金黄色葡萄球菌为代表的革兰阳性菌，但近年革兰阴性菌，尤其是革兰阴性杆菌所占比例不断增加[19-20]。另一个明显的发展趋势是感染细菌出现多重耐药菌株的比例不断增加[21]。这与作者的临床研究数据相符，革兰阳性菌感染病例占多数，但颅内革兰阴性菌感染病例逐渐增多，多重耐药菌株最多见。

3.2 颅内革兰阴性杆菌感染情况 目前颅内感染病原菌中革兰阴性杆菌比例增高，且耐药菌株明显增多，这是神经外科术后继发院内感染的主要细菌[22]。治疗CRGNB 引起的颅内感染，对神经外科医生来说是一个巨大挑战，因细菌多重耐药性导致缺乏对这些细菌有活性的抗生素，既往常规经验性药物疗效可能较差，导致感染病情延误，最后病死率很高[21，23]。尽管这些感染的发病率在全球范围内不断增加，但由于缺乏随机对照试验的高质量证据，对于最合适的治疗策略尚未达成共识[24]。CRGNB导致的严重颅内感染呈现多重耐药，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染多见，因此应谨慎、合理地使用抗生素，密切关注CRGNB 的发展，一旦出现细菌耐药，将出现感染加重，甚至脑室内积脓，进而导致脑室内黏连，为后续治疗带来极大困难，严重者多数会造成死亡[25]。文献报道脑室腹壁长时程外引流治疗感染性脑积水有较好的持续引流效果，减少炎性脑脊液损害脑组织[12]。针对更复杂的CRGNB 颅内感染，本回顾性研究提出：应积极采取有效的静脉抗生素治疗方案，同时联合脑室内注射抗生素治疗，且持续有效的脑室腹壁外治疗措施不可缺少，通过综合治疗方案来控制细菌感染，提高病人预后和生存率。脑室腹壁外持续引流，可降低炎性脑脊液引起的脑神经继发损害，降低脑室内细菌载量，有利于控制感染，治疗更有优势。

3.3 治疗方案及结果分析 本研究通过回顾性分析54 例CRGNB 颅内感染病例资料，病人均为神经外科术后出现不同程度和不同种类的细菌感染，其中鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，达到53.70%和40.74%，是本研究最常见的感染菌。考虑目前临床抗感染手段有限，同时考虑到颅内感染的难治性，因此均采用综合治疗手段；先行脑室外引流，通过静脉及脑室内使用抗生素药物控制感染，继续持续脑脊液长程引流治疗。当脑脊液细菌培养连续多次（＞4 次以上）均为阴性且引流脑脊液无脓性，改为脑室腹壁外引流，继续持续脑脊液引流及药物治疗，直至脑脊液生化、常规化验（白细胞、蛋白、糖、氯）恢复到正常参考值范围。继而行脑室腹腔分流术。根据2021年全国细菌耐药监测网神经外科细菌耐药报告结果显示：肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率最高超过17.2%，而鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率平均为66.5%[2]。

本研究中鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，且培养检测出的细菌对碳青霉烯类均耐药，因此选择静脉滴注方案为多黏菌素联合替加环素，若药敏提示替加环素耐药者，将替加环素更换为头孢他啶阿维巴坦钠；脑室内用药方案均选择给予黏菌素5 万U 脑室内注射，每日1 次，至连续脑脊液培养结果为阴性（连续培养＞4 次），可改为隔日1次；联合脑脊液持续引流的综合治疗方案，主要是考虑CRGNB 的抗生素组合之间存在协同作用，对多重耐药或泛耐药菌的联合作用更强，有利于提高病人的抗感染治疗效果。本研究中54例病人中好转17 例，感染得到控制27 例，有效率为81.48%；总体疗效较好，对比文献数据病死率明显下降[5]。同时研究中对感染率最高的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌病人的预后进行分析，结果发现：两组病人在感染治疗情况上对比，无明显差异（P＞0.05）。

3.4 总结与展望 在针对神经外科术后颅内继发CRGNB 感染的治疗时，应选择综合治疗方案。在进行积极静脉抗感染治疗时，需联合脑室内用药，同时充分有效的引流手段是治疗关键部分之一，通过联合治疗方法，从而提高临床救治成功率。

本研究通过回顾性分析CRGNB 病例资料，可为此类病人的临床治疗提供一定参考依据。考虑到病人例数不多，研究结果可能存在一定偏移，加上每个病人的治疗方案、基线特征不尽相同，且未能设置对照组，后期考虑增加样本量，设计大样本、随机对照研究，以及通过细菌耐药基因检测，继续探究针对CRGNB 致颅内感染的治疗与临床研究，得出更可靠的科学依据。