基于德尔菲法构建口服细胞毒性药物给药指引

张新梅 余杨 路虹 彭晶 廖景睿 匡剑英 杨眉

Construction of oral cytotoxic drug delivery guidelines based on the Delphi method

ZHANG Xinmei，YU Yang，LU Hong，PENG Jing，LIAO Jingrui，KUANG Jianying，YANG MeiNational Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital & Shenzhen Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Guangdong 518116 ChinaCorresponding Author LU Hong，E-mail：luhong862525@sina.com

Keywords  cytotoxic drugs;oral administration;medication guidelines;Delphi method;nursing

摘要 目的： 构建口服细胞毒性药物给药指引，规范临床口服细胞毒性药物给药全流程，减少给药错误发生，保障用药安全。 方法： 由深圳市某三级甲等肿瘤专科医院多学科团队撰写口服细胞毒性药物给药指引初稿，形成专家咨询问卷，对全国临床、护理、药学领域15名专家进行2轮专家咨询，运用德尔菲法对其进行论证。 结果： 构建包括医嘱开具、医嘱审核、药品储存、药物调剂、药房发药与病区接收、病区药品发放、门诊药品发放、用药后观察、药物回收与病人教育10个环节，共31个条目的给药全流程。2轮专家咨询积极系数均为100％，权威系数分别为0.917和0.934。 结论： 基于德尔菲法构建口服细胞毒性药物给药指引，符合科学性与可操作性原则，对规范口服用药安全具有积极意义。

关键词  细胞毒性药物；口服给药；给药指引；德尔菲法；护理

doi：  10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.016

在抗肿瘤治疗中，药物治疗是主要手段之一，随着药物治疗的发展，越来越多的抗肿瘤药物用于临床，一半以上癌症病人使用口服细胞毒性药物，用于治疗多种处于不同疾病阶段的癌症，细胞毒性药物的口服剂型因其给药的简便性、无创性及可居家使用性，被越来越多地应用于抗肿瘤治疗中  ［1-3］ 。尽管优势众多，但也存在用药安全问题。从医生开具处方到病人用药的全程，每个环节都关乎用药安全。医生的诊断、处方开具、药品配送及病人用药，任何一个环节的失误都可能对病人造成不良影响  ［4-6］ ，甚至危及其生命  ［7］ 。为保障口服化疗的正常进行，国外设计了口服化疗给药实践指南  ［8-9］ ，这些实践指南能有效实施的原因是国外强大的分级诊疗制度以及完善的社区服务，这和我国的医疗护理结构有着极大的差异，也导致了国外的实践指南在国内使用困难的情况。在国内，口服细胞毒性药物用药安全形势不容乐观  ［10-11］ ，相关研究较少且多集 中于居家口服化疗癌症病人自我管理  ［12］ 方面，缺乏对细胞毒性药物口服给药全流程的研究。基于此，本课题组运用德尔菲法，构建口服细胞毒性药物给药指引，为口服细胞毒性药物安全的规范化管理及质量评价提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 成立课題研究小组

研究小组由10名成员组成，工作年限为2～28年；2名从事护理管理工作，6名从事临床护理工作；2名小组成员具有指标构建的研究经验。另外，邀请了2名药师和1名医生作为本研究的顾问专家，3名顾问专家均具有硕士学位，5年以上工作经验。

1.2 初步拟定肿瘤病人口服细胞毒性药物给药指引框架

采用主题词与自由词相结合的检索方法， 以“oral chemotherapy”“neoplasms”“cytotoxic drug”“procedure” 为关键词检索PubMed、OVID、EMbase、the Cochrane Library；以“口服化疗”“肿瘤”“细胞毒性药物”“流程”为关键词检索万方数据库、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库。根据文献资料、理论分析和访谈内容，初步拟定一级指标9个、二级指标18个、三级指标31个。

1.3 编制第1轮专家函询问卷

根据初步拟定的指引流程编制第1轮专家函询问卷。问卷包括问卷说明、问卷主体、专家基本情况3个部分。问卷主体包括9个一级指标、18个二级指标、31个三级指标，均采用“同意”“修改后同意”及“不同意”让函询专家选择，要求专家选择“不同意”时在修改意见栏和补充指标栏填写理由。第2轮专家函询的内容根据第1轮专家函询的结果确定，第2轮特别关注一级和二级指标的重要性评价。采用Likert 5级评分，从“很不重要”到“很重要”分别赋值1～5分，设有修改和补充指标栏。同时，自设问卷调查专家的一般情况（如性别、年龄、工作年限等）和对本调查的熟悉程度及其判断依据。

1.4 遴选函询专家

遴选北京、上海、广东、山东、江苏5个省/直辖市的三级甲等医院的专家。纳入标准：1）在相关领域有5年以上工作经验；2）中级及 以上职称；3）本科及以上学历，积极参与本研究。共遴选15名专家。年龄35～ 61（47.87±8.21）岁；工作年限5～41（24.53±10.41）年；学历：博士3名（20.0%），硕士7名（46.7%），本科5名（33.3%）；职称：中级2名（13.3%），副高级及以上13名（86.7%）。见表1。

1.5 专家函询

本研究通过电子邮件进行了2轮专家咨询，要求专家2周内回复。研究小组汇总专家的意见、建议和评分，排除重要性评分＜3.5分、变异系数（CV）＞0.25的指标；并通过文献分析和专家小组讨论修改评估指标，2轮专家咨询过后，专家意见基本趋于一致，函询结束。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行分析，双人录入并核查数据。问卷回收率反映专家积极程度；Cr表示专家权威性；CV和肯德尔协调系数（W）表示专家意见协调程度。以 P ＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 专家积极程度

2轮各发放15份问卷，全部回收，均有效，有效回收率为100%。第1轮11名专家提出修改意见，意见率为73.33%；第2轮10名专家提出修改意见，意见率66.67%。

2.2 专家权威程度与意见协调程度

专家的权威和意见协调对研究质量和可信度至关重要。函询专家的Cr>0.90，说明本研究所邀请的专家权威性较高，咨询结果较可靠。本研究中，2轮专家熟悉程度系数（Cs）分别为0.847和0.947，判断依据系数（Ca）分别为0.978和0.930，表示判断 充分合理。综合得出，专家权威程度系数（Cr）分别为0.913和0.939。 本研究的肯德尔协调系数为0.096（ P ＜0.05），说明函询专家对指标的评价结果具有一致性。

2.3 专家函询修改意见

根据重要性评分＜3.5分、CV＞0.25删除指标。第1轮专家咨询后修改1个一级指标，新增1个二级指标，修改8个二级指标，修改7个三级指标。第2轮专家咨询后新增1个一级指标，删除1个二级指标，增加2个二级指标，修改2个二级指标，修改5个三级指标。最终确定的肿瘤病人口服细胞毒性药物给药指引流程包括10个一级指标、20个二级指标、31个三级指标。见表2。

3 讨论

3.1 构建的口服细胞毒性药物给药指引流程的科学性和可靠性

构建的肿瘤病人细胞毒性药物口服给药流程具有可靠性，2轮专家函询均发放咨询问卷15份，回收15份，回收率100％，2轮专家函询 均给予建议和指导，表明专家积极投入。本研究中2轮函询的Cr均超过0.8 ，显示出专家的权威性。函询专家在医疗、护理、药学等领域经验丰富，理论知识和临床经验丰富，职称及学历较高。本研究选取了5个省及直辖市三级甲等医院的专家进行咨询，有较好的代表性。本课题组成员涵盖了临床医生、临床药师、临床护理人员，基于临床实践，建立给药指引，覆盖了给药全流程的各个环节，并验证于临床工作中，具有可行性。给药流程建立有充分的理论依据，各条目的筛选遵循筛选标准，具有科学 价值 。

3.2 肿瘤病人口服细胞毒性药物给药流程的特点

3.2.1 口服细胞毒性药物给药的全环节安全管理

Magrabi等  ［13］ 报道在使用电子处方的住院部，其医嘱的平均错误率仍有1.5％～2.6％。Cho等  ［14］ 研究显示，超过一半的处方存在错误，尽管其中有93％的错误处方被护士拦截，但是仍然有7％的错误医嘱（其中约4％为口头医嘱）执行在病人身上。国内口服细胞毒性药物管理存在高危药品管理制度不健全、口服化疗药质量监管松懈、化疗药发放流程不合理、健康宣教不到位等问题。由于各种不同原因导致住院病人口服细胞毒性药物的发放环节存在漏洞，病人容易漏服、错服以及很难正确识别口服化疗产生的不良反应等  ［15］ 。本研究在对于口服细胞毒性药物全流程管理中，以安全为第一要素，从药物开具、 审方、摆放、取药、发药、居家保存等都作出了明确的细节要求，并通过2轮专家认可，为确保病人服药的安全性提供了有力保障。

3.2.2 口服细胞毒性药物给药的全方位职业防护

目前，关于细胞毒性药物静脉给药的危害及职业防护的文献  ［16］ 较多，而关于口服细胞毒性药物所带来的危害及防护知识相对匮乏，国家相关的医疗废物管理部门也暂未出台口服细胞毒性药物管理规范  ［11］ 。本研究关注口服细胞毒性药物发放过程中工作人员职业暴露环节和公众暴露环节，针对药学部药品发放时、护理人员给药时、病人服药时，以及居家服药等多环节的防护等做出详细指导，并循证建立初步的口服细胞毒性药物使用职业防护指引、废药的回收机制。设计了专用于细胞毒性口服药病人使用的药袋，规避居家使用时儿童误接触和废弃药物的环境污染等方面的不良影响，具有较好的推广和示范意义。

3.2.3 口服细胞毒性药物给药的全过程病人教育

口服细胞毒性药物虽然优势众多，但在临床使用过程中仍暴露出诸多弊端，最突出之处为，由于口服化疗药持续时间长，决定了大部分的口服化疗药均需居家完成，在脱离了医护人员的监管和指导后，病人的用药依从性以及废药回收成为口服细胞毒性药物的最 大短 板。在国内，研究显示口服化疗依从率均不超过61.2%  ［17］ 。国外研究显示，依从性差的肿瘤病人人群，其总体生存比依从性好的人群差，且不规律的服药有可能刺激引发肿瘤的进展  ［18］ 。病人的健康教育是影响口服细胞毒性药物用药安全的重要因素之一  ［19］ 。2013年，美国临床肿瘤协会和肿瘤护理协会更新的《化疗安全管理标准》中指出，健康教育内容的内容包括药物的储存、处理、准备、给药和处置  ［20-21］ 、癌症治疗和药物支持性护理或相关措施、药物或食物间的相互作用以及漏服后的处理方法  ［22］ 。本研究的指标包括健康教育和用药后观察，给予病人全程的、全方位的口服用药指导和教育，包括合适的教育时机：在病人商讨方案时、确定方案时、发放药物时、出院时、居家时等进行健康教育；采用服药卡、服药包、宣传手册、健康教育处方等方法；对病人和家属提供一对一在院教育、微信群、QQ群線上教育和咨询、集体患教会等方式，集束化为细胞毒性口服药治疗病人提供健康教育。

綜上所述，建立多学科团队管理口服细胞毒性药物已成为未来的发展趋势，国内的相关研究样本量较少  ［23］ ，且多集中于居家口服化疗药自我管理方面，缺乏对细胞毒性药物口服给药发放流程的研究。本研究基于德尔菲法构建了肿瘤病人口服细胞毒性药物给药流程，对各个环节的疏漏进行分析，加强细胞毒性药物安全管理，从医院到科室设立各层级的检查小组和督导人员，从临床医嘱管理、药学部管理、护理给药环节、病人健康教育、居家服药安全、职业防护等全流程，构建科学的给药指引，给予病人全程的、全方位的口服用药指导，力争在每个环节、每个关卡保证规范口服细胞毒性药物使用安全，减少给药错误，保障病人用药安全。同时，循证建立口服细胞毒性药物使用职业防护指引、废药的回收机制等相关标准，明确了口服细胞毒性药物管理关键要素。

3.3 构建肿瘤病人口服细胞毒性药物给药流程的 意义

口服细胞毒性药物作为抗肿瘤治疗的重要组成部分，与抗肿瘤治疗的效果息息相关。为了保障病人口服细胞毒性药物正常进行，国外设计了口服化疗给药实践指南主要实施场所是社区乃至病人家中，实施主体是社区医生、家庭医生以及社区志愿者，其实施基础是国外强大的分级诊疗制度以及完善的社区服务，这和我国的医疗护理结构有着极大的差异，也导致了国外的实践指南在国内使用的困难。依据肿瘤病人口服细胞毒性药物管理的现状、职业安全管理等发现目前国内外尚无完善成熟的给药指引。本研究基于我国庞大的口服细胞毒性药物的肿瘤病人对全方位口服用药指引的需求，构建相对完善的肿瘤病人口服细胞毒性药物给药指引，并建立与之匹配的、科学的给药指引评价体系。有利于肿瘤病人享受到更便捷、更安全、更全面的全程用药指导和护理，提高肿瘤病人的治疗依从性和抗肿瘤治疗的完成度，一定程度上有利于提高病人的生存和生存质量。同时，关注口服细胞毒性药物使用过程中工作人员职业暴露环节和公众暴露环节，循证建立初步口服细胞毒性药物使用职业防护指引、废药的回收机制。本研究的实施，填补行业内特殊用药指引中关于口服细胞毒性药物给药指引的空白，有着深远的研究意义和前景。综合而言对病人、医护以及社会提供更高规格的安全保护。本指引对于口服细胞毒性药物的全环节安全管理、全方面职业防护、全过程病人教育有先进性和指导意义。

3.4 局限性与不足

本研究核心目标是构建科学的给药指引和评价体系，同时关注职业防护及公众暴露环节，为病人、医护以及社会提供更高规格的安全保护。但在研究过程中，未关注病人居家服用药物依从性，口服细胞毒性药物是个长期服药过程，居家服用时，脱离了医护人员的监管和指导后，病人依从性成为最大的短板。接下来需加强关注肿瘤病人居家服药依从性；同时因课题设置原因，邀请的专家小组成员及函询专家样本量较少，故本研究成果是否适用于全国范围，还需进一步临床验证，本研究成果在临床使用样本量还较小，实际应用效果还有待临床使用过程中进一步检验。

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（收稿日期：2023-09-19；修回日期：2024-04-22）

（本文编辑 贾小越）