基于多分析方法探讨近十年T细胞对类风湿关节炎影响的可视化分析

2024-06-03苏小军朱文菊王欢何倩包强郭影可易弘沈海丽张志明

中国现代医生 2024年12期

苏小军朱文菊王欢何倩包强郭影可易弘沈海丽张志明

[摘要] 目的通過对近十年T细胞对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）影响的文献进行多软件可视化分析，总结该领域的研究热点及前沿发展。方法在中国知网和Web of Science核心合集数据库检索2012—2022年关于T细胞对RA影响的中英文文献，运用CiteSpace、VOSviewer软件对其发文量、作者、关键词进行分析。结果中文文献519篇，英文文献861篇，结果显示2020—2022年中文发文量缓慢增加，英文发文量整体趋势较为平稳。关键词分析显示，预测该领域的未来研究聚焦于T细胞在RA中的发病机制、RA的骨破坏机制、疾病活动度、氧化应激等方面。结论 T细胞对RA影响的研究关注度一直较高，研究价值大。但因国内外研究重点存在差异，团队间应良性互动、相互交流，以期揭示RA的内在机制，为靶向治疗提供理论依据。

[关键词] 类风湿关节炎；T细胞；CiteSpace；VOSviewer；可视化分析

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.001

Visual analysis of the impact of T cells on rheumatoid arthritis in the past decade based on multiple analysis methods

SU Xiaojun1， ZHU Wenju2， WANG Huan2， HE Qian2， BAO Qiang1， GUO Ying2， KE Yihong1， SHEN Haili3， ZHANG Zhiming1

1.Department of Rheumatology and Osteopathy， Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730050， Gansu， China; 2.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730030， Gansu， China; 3.Department of Rheumatology and Immunology， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， Gansu， China

[Abstract] Objective Through a multi-software visual analysis of the literature on the influence of T cells on rheumatoid arthritis （RA） in recent ten years， the research hotspot and frontier development in this field were summarized. Methods The Chinese and English literature on the influence of T cells on RA from 2012 to 2022 years was retrieved from CNKI and Web of Science database as the research object. CiteSpace and VOSviewer software were used to analyze the number of publications， authors and keywords. Results 519 articles in Chinese and 861 in English were retrieved. The results showed that the number of articles in Chinese increased slowly from 2020 to 2022 years， while the overall trend in English was stable. Keyword analysis shows that it is predicted that future research in this field will focus on the pathogenesis of T cells in RA， the mechanism of bone destruction in RA， disease activity， oxidative stress. Conclusion The influence of T cells on RA has attracted much attention in the past，present and future， and has great research value. However， due to the differences in research priorities at home and abroad， the teams should interact positively and communicate with each other to reveal the internal mechanism of RA and provide theoretical basis for targeted therapy.

[Key words] Rheumatoid arthritis; T cell; CiteSpace; VOSviewer; Visualized analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为特征的自身免疫性疾病。其临床特征主要表现为多发性、对称性的关节肿痛，严重时可导致肢体畸形[1]。RA的发病机制较为复杂，与免疫功能紊乱、免疫细胞过度活化及细胞亚群之间比例失衡有关，其中T细胞与其密切相关[2-3]。T细胞通过分泌各类促炎细胞因子，促进关节滑膜炎症、关节软骨破坏和骨侵蚀[4-5]。另外辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）可促进炎症反应，而Treg细胞则抑制炎症反应，二者之间的平衡被打破导致滑膜炎症及骨与软骨的破坏，造成组织损伤[6]。

现有大量文献资料研究T细胞对RA的影响，为了解该领域现阶段各方面的发展情况及未来的可能发展趋势，对在中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）和Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection，WoSCC）数据库检索到的文献资料进行统计分析及可视化展示。CNKI是当前中国最大、最权威、最全面的文献资料数据库，涵盖资源丰富。WoSCC是获得全球学术信息资料的重要数据库，其权威性高、影响力大、内容全面。CiteSpace软件支持多种类型的文献计量学研究，包括作者、机构、关键词、国家、参考文献、期刊等。通过绘制科学的网络图谱，了解领域内的变化动向，总结研究现状、推测研究热点[7]。VOSviewer是对文献数据进行可视化分析的软件，其优点是适用于大规模的数据资料，图形直观性和普遍性强，适用于各种数据库不同形式的来源数据，核心是“共现聚类”，从多维角度展示数据的集合分组情况[7]。两者各具特色，本研究运用以上两个软件全方位、多层次、宽领域地分析该研究主题的动态发展情况，为研究者提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

中文文献来源于CNKI，检索方式为高级检索；检索式为（主题：类风湿性关节炎）OR（篇关摘：类风湿关节炎）AND（主题：T细胞）；时间为2012—2022年；语种为中文；为保证文献质量，选择核心期刊内的文献。检索到589篇文献，经筛选后得到519篇。

英文文献来源于WoSCC，检索方式为高级检索；检索式为（TS=（“Rheumatoid arthritis”））AND TS=（T cell），入库时间为2012年1月1日至2022年11月20日，文献类型为综述论文；类别为Immunology or Rheumatology；语种为English；引文索引为Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED）2000年至今。检索后得到1419条结果，筛选后得到861篇文献。

1.2 纳入标准

时间范围2012—2022年；外文文献类型为综述论文；中文文献为核心期刊；研究内容符合T细胞与RA相关的文献。

1.3 排除标准

①不在规定时间范围内的文献；②重复文献；③学位论文、会议、报纸、年鉴、图书、专利、成果等；④内容与T细胞对RA影响无关的文献； ⑤中文数据库检索到的英文文献；⑥英文数据库中类别除免疫学和风湿病学以外的文献。

1.4 数据筛查与转换

将CNKI中检索到内容以Refworks格式导出，将WoSCC中的以纯文本格式导出，均命名为“download_*.txt”文件，“*”可以是任何数字。利用CiteSpace对导出的文件进行除重清洗和格式转换，中文得到519条结果，英文得到861条。

1.5 软件设置

1.5.1 CiteSpace 将中英文文献分别导入CiteSpace 6.1.R3，时间跨度选择从2012年1月到2022年11月；时间切片（years per slice）选择1年；节点类型（node types）选择作者（author）、关键词（keyword），top N选择50；剪切方式（pruning）为Pathfinder；对中英文文献进行共现、聚类分析、关键词突现分析。

1.5.2 VOSviewer 将中英文文献分别导入VOSviewer，選择合适的阈值，用网络可视化（network visualization）进行可视化分析，方法（method）功能区选择关联强度（association strength）；为达到最佳可视化效果，根据不同情况将布局（layout）功能区、聚类（clustering）功能区及可视化功能区等级（scale）、标签（labels）、线条（lines）和颜色（colors）的参数调至适当值。

2 结果

2.1 发文量

共纳入1380篇文献。中文519篇，年均量51.9篇。英文861篇，年均量86.1篇。英文的发文量一直较中文多，但在2021年中英文持平。中文发文量趋势波动较大，2012—2019年相对较少，但在2019年后迅速增加，接近甚至超过60篇；英文发文量趋势相对平稳，在2015年、2018年、2020年超过年均量，见图1。从整体趋势看，发文量将持续增加，表明更多学者关注到该领域，该领域也将成为新的研究方向[8]。

中文发文趋势波动大的原因可能是认知不断更新，研究者取得新的突破和进展。随着研究不断深入，发文量增加，提示该领域仍存在研究盲点，研究空间较大。

2.2 作者共现

用CiteSpace对国内外作者进行分析，见图2、图3。发文量排名前5（不含并列）的作者见表1。中文的375位作者中发文量最多的是刘健（13篇），其侧重于对RA的临床研究，阐释药物在RA中的作用机理及中医对RA的认识。提出气血不足、脾胃虚弱、痰湿互结是RA发生的重要病机。该作者团队在中医理论的基础上结合临床经验，创制具有健脾化湿通络作用的新风胶囊，从多角度发挥抗炎和免疫调节的作用，广泛应用临床30年，疗效显著[9]。国内作者形成以刘超、刘嘉琳、魏伟等为代表的研究团队。刘超团队主要研究的是非T细胞结合肽对大鼠Ⅱ型胶原诱导的关节炎的影响及可能机制及表明黄芩苷对RA作用在于抑制炎症、促进免疫调节[10-11]；刘嘉琳团队重在探讨RA的免疫机制及治疗提供新的理想动物模型[12]；魏伟团队主要研究趋化因子受体CCR7调节树突细胞免疫反应及其在RA中的作用[13]。陈广洁、李小峰等虽发文量較多，但没有完整的研究团队。英文文献中共312位作者，发文量最多的是Lu Qianjin（16篇），其擅长对免疫疾病的临床治疗研究。形成以Lu Qianjin、Xu Wangdong、He Dongyi等为代表的研究团队。Lu Qianjin团队研究方向以自身免疫性疾病为主要内容，认为T细胞和B细胞过度活化导致自身抗体过度产生[14]；Xu Wangdong团队侧重于白细胞介素（interleukin，IL）-15在RA中的病理作用和治疗方面的研究[15]；He Dongyi团队的研究方向以微RNA（microRNA，miRNA）在调节RA的转录和发展中的作用为主[16]；此外，该团队还广泛研究中医药对RA的精准治疗，提出雷藤舒、白藜芦醇、五味子木脂素等靶向抑制RA的炎症；白藜芦醇、半枝莲提取物等可抑制滑膜增生；雷公藤提取物、天麻素可抑制骨破坏。由此可见，中医药也可实现对RA的靶向治疗[17]。Selmi Carlo、Goronzy Jorg J、Shoenfeld Yehuda等发文量虽多，但未形成完整的合作团队。

结果显示，中英文的核心作者都是国内学者，可见国内学者对该领域的贡献突出。国内外都有发文量较多的作者没有完整的研究团队，合作关系薄弱，提示各团队要加强国内合作和国际交流。

2.3 关键词

2.3.1 图谱共现分析关键词是对文献核心内容和主题高度凝练后的内容，可反映领域内研究热点及前沿[18-20]。将中文关键词阈值设定为5，英文为6，用VOSviewer构建关键词共现网络，见图4、图5。对中英文文献关键词频次进行前10的统计，见表2。结果显示，RA与自身免疫性疾病相关，免疫机制如下：T细胞可激活成滑膜成纤维细胞，进而促进血管翳形成及诱导破骨细胞，促进骨破坏[21]；B细胞通过分泌风湿因子，形成免疫复合物，促进炎症发生，在其他细胞因子的刺激下，B细胞还促进骨破坏[22-23]；成纤维样滑膜细胞和肿瘤坏死因子也可导致RA炎性细胞浸润、滑膜增生，最终导致关节破坏[24-28]；树突状细胞分泌趋化因子，使RA炎症反应持续发生[29]。除以上免疫细胞外，还有其他炎症因子参与RA的发病过程。因而可知，从T细胞对RA的影响可扩及整个免疫系统对RA的影响。

2.3.2 关键词聚类利用CiteSpace对关键词进行聚类分析，算法为LLR，将“Show the Largest k Clusters”设置为6；因此展示聚类ID为#0～#5的聚类标签，为可视化结果更加清楚美观，对系统生成图形进行调整，见图6、图7。结果显示，中文文献聚类模块值（Q）=0.697，平均轮廓值（S）=0.9189；英文Q= 0.4304，S=0.7152，Q>0.3，S>0.5即聚类结构显著且合理[18]。由图可知，聚类结果比较集中，说明关键词之间关系密切，关键词较符合本主题研究。

对聚类主题进行归纳分析，中文#0～#5的聚类标签中心性较高的是#1研究进展、#2凋亡、#3动物模型、#4免疫调节；英文是#0rheumatoid arthritis、#1autoimmune arthritis、#3immune system。其核心内容大致相同，旨在阐明免疫系统紊乱在RA发病过程中占主导地位；细胞凋亡、增殖分化与其密切相关。但从各聚类标签及内容看，国内外的研究重点既有共性又有差异。国内研究较全面、内容丰富、层次鲜明；国外涉及范围较广、研究较有深度。

2.3.3 关键词突现关键词突现反映的是关键词在短时间内突然激增变成热点。多角度展现领域变化趋势，回顾不同时间段的研究热点，预测前沿方向[30]。用CiteSpace对关键词进行突现分析，见图8、图9。中文γ值设置为0.4，英文为1.0；突现时间最小单位（minimum duration）为2，英文为3。中文关键词突现强度较高的是骨破坏、炎性因子、滑膜，英文是central nervous system、innate lymphoid cell，说明这些词备受关注，为该领域的研究热点；中文突现时间较长的是树突状细胞、外周血、T细胞，英文是innate lymphoid cell、pathogenesis、oxidative stress、disease activity，提示该类词是该领域长期的关注热点；中文突现时间较早的词是树突细胞和外周血，英文是primary biliary cirrhosis，反映这些词在早期受到关注；中文近几年出现且突现时间较长的是T细胞和骨破坏，英文是pathogenesis、oxidative stress、disease activity等，这些词是近几年研究热点且可预测将成为该领域的研究方向。

由突现图谱可知国内外的聚焦差异。国内偏向于阐释RA的骨破坏机制和炎症机制；国外侧重于探讨氧化应激在RA中的表现、疾病活动度及与其他系统的联系。

3 讨论

RA是一种常见的慢性自身免疫性疾病[31]。免疫细胞在其发病机制中极为重要，尤其是T细胞。其他免疫细胞提供刺激信号，T细胞活化，促进其分泌炎症因子，激活滑膜成纤维细胞，促进炎症、滑膜增生、血管翳的形成、骨侵蚀和软骨降解，最终关节畸形而致残[4， 32-33]。根据本研究的数据分析，T细胞对RA的影响各期研究焦点如下。

3.1 过去研究热点

国内对树突细胞研究比较深入，该细胞广泛参与RA中T细胞的调节及炎症反应，促进破骨细胞生成[34]。此外，还关注外周血各类细胞与RA的关系，研究显示外周血单个核细胞非编码RNA在RA患者体内表达水平改变，提示该类RNA有作为疾病诊断新型标志物的潜力，对其进行更深入的研究有助于促进RA分类标准的进一步改进[35]。RA患者外周血CD45-CD31-PDPN+细胞群比例与抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-cyclic peptide containing citrulline，CCP抗体）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）有关[36]。国外偏向于对原发性胆汁性肝硬化的研究，RA和原发性胆汁性肝硬化都是免疫性疾病，RA可合并原发性胆汁性肝硬化[37-39]。此外，对TNF-α研究也较深，单核-巨噬细胞被过度活化，分泌大量TNF-α，促进滑膜细胞活化增殖并诱导破骨细胞分化，TNF-α拮抗剂可抑制T细胞与B细胞过度活化，抑制成纤维滑膜细胞的增殖和基质金属蛋白酶的分泌，阻断软骨破坏进程[40]。

3.2 当前关注焦点

当下国内的研究热点是对骨破坏、炎性因子的探究。骨破坏一直以来关注度很高，B细胞可分泌核因子-κB受体活化因子配体（receptor-activator of NF-κB ligand，RANKL）、TNF-α，刺激破骨细胞分化，抑制成骨细胞形成，导致骨质破坏[41-45]；各类细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎症因子可使RANKL增多；此外，炎症因子激发炎症反应，促进RA滑膜增生，诱导血管翳的生成，损伤骨与软骨，然而成纤维滑膜细胞也可分泌基质金属蛋白酶降解软骨[46-48]。另外，我国学者对本研究主题相关的T细胞探讨较为深入，可见T细胞对RA发病的重要性及本研究对该领域启迪的必要性。

国外侧重于对疾病活动度和各类细胞的研究。疾病活动度评分28（disease activity score 28，DAS28）是基于RA患者压痛关节数、肿胀关节数、红细胞沉降率、疼痛视觉模拟评分，评估疾病活动度是目前最常用的指标。精准评估患者的疾病活动度有利于临床精准用药，然而DAS28评分也存在主观性及敏感度和特异性不佳等局限性，因此除基础实验外，展开对RA临床实验也对其治疗极为重要[49]。对细胞的研究则又归其病机探讨，主要体现成纤维滑膜细胞的浸润生长和过度增殖、免疫细胞代谢紊乱而产生的细胞因子使RA发生持续性炎症反应，其中辅助性T细胞与调节性T细胞的失衡极为重要；在某些细胞因子的作用下成骨细胞和破骨细胞之间的平衡被打破[50]。

3.3 未来发展方向

从可视化结果看，国内学者将会加强对T细胞和骨破坏的研究，本研究即通过对T细胞的研究从而映射对整个免疫系统的探究；近几年骨破坏在RA的关注度一直很高，预计热度将会持续。国外学者将更加专注其发病机制、氧化应激和疾病活动度。在RA的早期，氧化应激可促进炎症反应，但具体机制不明[51]。总之，由于RA的发病机制极其复杂，至今尚未完全阐明，发病与感染、遗传、免疫、内分泌等因素相关，是国内外医学界关注的重大疑难疾病；而本病属于免疫性疾病，所以对其免疫机制的探究尤为关注。目前治疗以抗炎止痛、免疫调控为主。常用药物主要有非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药及生物制品，以达到缓解病情或降低疾病活动度的目标。现临床缺乏多靶点、多途径的靶向药物，因此，未来研究探明其发病机制是解决临床问题的关键所在。

本研究运用CiteSpace和VOSviewer软件对近十年T细胞对RA影响的中英文文献进行可视化分析，直观地展示该领域中英文发文量呈上升趋势；国内贡献最大的作者是刘健，英文发文量多的作者是Lu Qianjin，说明这两位中国学者在T细胞在RA发病机制中的作用的探讨方面起引领作用。关键词的分析不仅反映该领域整体的发展趋势，还反映各时间段的研究热点和发展方向。本研究提示对RA疾病的探讨将聚焦在其发病机制上，而免疫机制尤为重要，阐明其炎症反应、骨破坏机制对RA的治疗研究具有重要的理论价值。T细胞对RA影响的研究长期以来受到学者的高度关注，未来对该领域的研究将持续增加，对该领域的深入探究为治疗RA提供新的思路方法，在临床上具有重大意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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