主动脉夹层病理病因及临床治疗的研究进展

袁千茹 王宝珠 马依彤

830054 乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院心脏中心

主动脉夹层(aortic dissection,AD)是一种由多种病因造成主动脉内膜撕裂,血液经内膜撕裂口由主动脉腔内(真腔)涌入主动脉壁中层(假腔),从而形成沿主动脉纵轴方向不同程度剥离的具有极高致死性的心血管急症。初次发病死亡率约为40%,前24 h死亡率每小时增加1%～2%,年死亡率可高达90%[1]。深入研究AD的临床分类、病理机制、危险因素和治疗方案,有助于推动其研究进展,提供更准确的防治措施。

1 AD的临床分类

根据病程AD可分为急性(≤14 d)、亚急性(15～90 d)和慢性(>90 d)。临床常根据夹层累及范围将其进行DeBakey分型和Stanford分型,前者分为三型:Ⅰ型累及整个主动脉,Ⅱ型仅累及升主动脉,Ⅲ型不累及升主动脉和主动脉弓。后者分为两型:A型累及升主动脉或主动脉弓;B型仅涉及降主动脉。当夹层仅限于主动脉弓或由降主动脉逆撕超过主动脉弓时定义为非A非B型夹层。但上述分类已不能满足进入精准治疗时代后的分类要求。2005年孙立忠提出孙氏分型——根据主动脉根部受累情况将Stanford A型(Stanford type A aortic dissection,TAAD)细化为A1、A2、A3,根据降主动脉扩张部位将Stanford B型(TBAD)细化为B1、B2、B3,这有助于指导AD患者个性化治疗并评估预后。2020年Siever根据夹层类型、破口位置和灌注状态提出TEM分类[2]。美国胸外科医师学会/美国胸外科协会(Society of Thoracic Surgeons/American Association for Thoracic Surgery,STS/AATS)同年提出新的分型:根据夹层第一破口位置和近远端累及范围进行分型,破口位于Z0区为A型,破口位于Z1区或以远为B型,无明显破口且累及Z0区的AD称为Ⅰ型,同时在A/B/I右下角增加下标P(近端)、D(远段),分别表示夹层最近端累及范围及最远端累及范围。此命名将Stanford B型AD 定义为Z3区域以远的夹层,并将非A非B型夹层分类为B型AD,且更关注夹层累及的最远范围,通常范围越远,破口数越多,远期假腔瘤样扩张的风险越高。在复杂型B型AD和非复杂型B型AD的基础上,STS/AATS新增高风险型B型AD。复杂型B型AD表现为主动脉破裂或存在灌注不良综合征,高风险型B型AD的表现包括顽固性疼痛、顽固性高血压、血性胸腔积液、主动脉直径>40 mm、影像学灌注不良、再次入院、破口位于小弯侧及假腔直径>22 mm。非复杂型B型AD的特点为无主动脉破裂、无灌注不良和无高风险型TBAD的临床表现。2021年中国医学科学院阜外医院提出阜外分型,将主动脉弓夹层分类分为A、B、C、D四型,其中C型根据夹层累及近端弓、全部弓和远端弓分为Cp、Ct、Cd亚型,这种分型解决了传统主动脉弓分类的局限性[3]。

2 AD的病理生理学

AD的病理解剖学特点与内膜损伤后血管壁中层结构异常有关,中层囊性变和平滑肌退行性变是两种主要类型,多同时存在。<40岁的AD以囊性变为主,年龄大的AD则以平滑肌改变为主。AD的形成机制涉及多种因素相互作用,其病理生理特点主要表现为血流动力学变化、血压异常、血管壁结构异常、器官功能损害和血栓形成等。

2.1 血流动力学改变

AD形成后,夹层处的血流量及血流速度随之改变,同时血液进入假腔会压迫真腔,加剧主动脉内腔狭窄。不同位置的夹层进入假腔的血流速度和流量不同,撕裂口离主动脉弓越远,血流流速越低。一方面,夹层下方的血流速度会显著增加,产生高剪切力,进而导致血管损伤;另一方面,夹层上方真腔狭窄,血流速度减缓,血流阻力显著增加,血液流经夹层时易形成旋涡和湍流,这增加血栓和动脉瘤形成风险并加剧真腔狭窄,进而影响血流灌注,导致周围组织器官缺血缺氧[4]。

2.2 血压异常

AD的血压变化是引起周围组织器官功能障碍的重要原因,在原发破裂口处,血流向假腔高速分流,导致真腔血流方向上出现压力下降(喷射效应),使真腔压力低于假腔压力,可致真腔受压甚至闭塞。真腔的流出血管也可产生低压抽吸作用导致夹层间隔向真腔移位。同时夹层假腔远端的继发破裂口未形成或较小时,夹层假腔受压,严重可导致由真腔供血的器官发生缺血。此外,夹层的位置、形态也会影响血压分布。如胸主动脉中近心端的压力增加,而腹主动脉夹层中近心端和远心端的压力均增加,在钩状夹层中假腔向下弯曲成钩状,导致近心端的压力升高,AD还可导致主动脉弹性降低和血栓形成,进而引起血压变化[5]。

2.3 血管壁结构异常

AD的发生发展中,血管中层结构改变导致其弹性减弱。此过程涉及如血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)自噬凋亡、细胞外基质降解、炎症等多种机制。同时,血流动力学改变及局部血压不均衡导致血流对主动脉的剪切力增加,横向切应力会引起细胞功能失调,使血管壁损伤,而纵向剪切力使夹层沿血流方向不断扩张[6]。同时,AD动脉壁结构变化与基因突变密切相关,突变基因会导致中膜受损促进AD发生。

2.4 器官功能损害和血栓形成

当AD破裂时,血液聚集在心包,可出现心脏压塞;同时,AD常导致组织器官灌注不良,这与夹层撕脱及血栓形成以及真腔与假腔压力相对改变有关。当瓣环扩张或破裂,或瓣叶由假腔取代时,AD可导致主动脉瓣反流[7]。

3 AD的分子机制

3.1 细胞外基质重构

细胞外基质由胶原、弹性纤维、半乳糖蛋白和粘附分子等构成,其重构是AD发病的重要分子机制。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是分解细胞外基质的蛋白酶,其异常表达可导致AD。其中MMP-2和MMP-9主要由平滑肌细胞和巨噬细胞产生,分解主动脉壁中的胶原和弹性纤维,导致主动脉壁弹性减弱。MMP-3和MMP-12可以促进炎症细胞浸润和细胞凋亡,参与AD的发生发展[8]。同时ADAM家族金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs,ADAMTS)也在胞外基质的降解中起作用,其中ADAMTS-1和ADAMTS-4的增加与AD有关[9]。纤维蛋白(fibrillin)包括两种亚基,Fibrillin-1主要存在于动脉壁的弹性纤维中,Fibrillin-2主要存在于其他组织中。研究表明Fibrillin中N末端结构域与胶原纤维结合,C末端结构域则与转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)等分子结合,从而调控细胞增殖凋亡和分化、迁移与粘附等多种细胞信号转导途径[9-10]。纤维连接蛋白(Fibulin)-4和Fibulin-5也与弹性纤维形成相关。一项针对家族性胸主动脉夹层的研究发现,Fibulin-4突变导致主动脉壁的薄弱和破裂,Fibulin-5的缺失也是风险因素之一[11]。胶原蛋白交联酶(lysyloxidase,LOX)是一种使胶原蛋白和弹性蛋白交联的酶,LOX突变如p.Met292Arg、p.Met298Arg、p.Ser280Arg和p.Ser348Arg,可导致纤维蛋白过度聚集和交联,参与AD的发生[12]。COL3A1编码Ⅲ型胶原,高度外显性的COL3A1突变体可导致Ⅲ型胶原蛋白的不足,进一步发展成AD[13]。在AD早期,αvβ3整合素表达升高,通过促进内皮细胞的粘附和迁移并通过介导MMPs的表达和活性来促进AD形成。此外,选择素、粘附分子如CD44、CD146、蛋白聚糖、玻璃酸等均可能对AD产生影响[14]。

3.2 细胞功能异常

VSMC是维持主动脉正常功能的基本收缩单位,主要由特异性亚型-α肌动蛋白(α-actin 2,ACTA2)和肌球蛋白重链(myosin heavy chain,MYH11)异构体之间的ATP依赖性循环相互作用产生。肌球蛋白的运动由肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,MYLK)调控,ACTA2、MYH11和MYLK的突变与AD发生相关[14]。此外,cGMP依赖性蛋白激酶的基因PRKG1突变也可引起VSMC功能异常,导致AD发生[15]。VSMC的异常表型转化是另一个重要特征。如白介素(interleukin 6,IL-6)可通过激活TGF-β/Smad信号通路来诱导其向成纤维细胞的表型转化,促进AD的发生发展。此外,VSMC的增殖凋亡在AD发展中起重要作用。如IL-6还可通过激活JAK-STAT3信号通路,下调p53、p21等负性调控分子的表达来促进VSMC增殖,血小板衍生因子(platelet-derived growth factor BB,PDGF-BB)通过激活蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2信号通路促进VSMC增殖,导致AD发生[9]。而FasL则通过激活Fas信号通路,TNF-α通过激活核因子(nuclear factor,NF)-κB信号通路、下调Bcl-2等抗凋亡分子来促进VSMC凋亡,进而参与AD的形成。在受损的VSMC中,自噬和内质网应激反应被激活,增强了其死亡易感性。此外,非编码RNA在AD的发生中发挥重要作用。研究发现,上调miR-29可促进细胞外基质的降解,降低miR-143和miR-145可促进VSMC表型转换。miRNA-17和mi-RNA181b通过TIMP-MMP途径也与基质降解有关。Lnc-C2orf63-4-1可直接降低STAT3的表达,减弱血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)诱导的细胞凋亡、VSMC表型转换和细胞外基质的降解,阻止AD发生[16]。也有研究表明LncRNARP11-465L10.10作用NF-κB通路促进VSMC表型转换和MMP-9表达,促进AD发展[17]。Circ_TGFBR2抑制VSMC增殖迁移,促进表型转换,体内外实验证明circ_TGFBR2充当了靶向KLF4的miR-29a的海绵等[18]。

3.3 微环境改变

3.3.1 炎症反应和氧化应激 AD的发生发展中,炎症细胞浸润是主要特征之一。巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等炎症细胞会释放出IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子,通过激活转录因子NF-κB和AP-1等来调节包括细胞因子、粘附分子、MMPs在内的多种基因表达,诱导VSMC增殖凋亡,破坏细胞外基质[19]。同时氧化应激可协同炎症反应和细胞凋亡来加剧AD的发生。研究发现活性氧(reactive oxygen species,ROS)介导的DNA损伤可激活cGAS-STING-TBK1-IRF3信号通路,促进VSMC死亡,增加主动脉壁对Ang Ⅱ介导的AD易感性,且缺铁可通过激发线粒体氧化应激来激活内质网中的IRE1-XBP1-CHOP信号通路,加速主动脉介质中细胞凋亡,促进主动脉介质变性[20-22]。

3.3.2 神经调节异常 研究表明,神经调节可能在AD的发病过程中扮演重要角色。交感神经可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、肾上腺素能受体等途径参与AD的发生发展,其中β受体阻滞剂可抑制AD形成[23]。此外,神经递质也可直接影响主动脉细胞和基质分子的代谢分泌,如神经肽Y可通过NF-κB、TGF-β、Wnt/β-catenin等多条信号通路调节细胞增殖凋亡、细胞外基质降解等过程[13]。

3.3.3 纤溶系统 AD恶化可能与纤溶系统紊乱有关[24]。AD早期,机体释放如组织胺、肾上腺素、血小板激活因子等物质刺激血小板和血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂和尿激酶原激活剂,进一步激活纤溶酶原,从而清除血管内的血栓,恢复血液的正常循环。随着疾病进展,主动脉内部压力不断增加,血栓阻止纤溶酶接触到纤维蛋白,从而抑制纤溶系统。此外,血管内皮细胞和血小板释放组织型纤溶酶抑制剂等抗纤溶因子进一步抑制纤溶系统的功能,使血栓更加稳定。某些情况下,使用纤溶酶原激活剂可减少AD的风险,但过度激活纤溶系统也可导致出血等严重不良反应。同时一些研究发现,抗纤溶药物也可减轻AD的症状并降低其病死率,因此调节纤溶系统有助于预防和治疗AD[25]。

4 AD的危险因素

AD多伴随其他疾病,主要包括:(1)经典危险因素:高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、吸烟、饮酒等均与AD发生有关,但糖尿病与AD却没有明显相关,甚至呈负相关,故糖尿病在AD中的作用仍待进一步研究[26-28];(2)遗传和获得性易感性:结缔组织病,如马方综合征、Loeys-Ditez综合征、血管型Ehlers-Danlos综合征、Tuner综合征、主动脉瓣环扩张、家族性AD、多囊性肾病等[29-32];先天性主动脉异常,如主动脉瓣二叶畸形、主动脉缩窄等[33];主动脉炎,如大动脉炎,巨细胞性动脉炎,白塞氏病,结核和梅毒等均与AD发生有关;(3)其他:医源性AD常与创伤性、逆行性的导管介入术有关,此外年龄、性别、药物(如可卡因)、甚至气象因素及空气污染物也对AD发生有潜在影响,有研究发现A型AD在妊娠晚期常见,而B型AD在产后更常见[34-36]。

5 AD的治疗

5.1 最佳药物治疗(best medical therapy,BMT)

AD初步治疗原则是有效镇痛、控制心率血压,减轻主动脉剪应力,降低破裂风险。AD患者目标血压是维持收缩压<120 mmHg或保证灌注的前提下尽可能降低血压,目标心率为60～80次/min。吗啡等止痛镇静治疗能协同控制血压、心率。所有类型AD的治疗都从药物治疗开始,介入治疗后继续进行。需注意,未应用β受体阻滞剂时,不可单独进行血管扩张剂治疗,且溶栓剂、抗凝剂、抗血小板药禁用于AD[20]。

5.2 针对TAAD

外科治疗是急、慢性TAAD最有效的治疗,为恢复主动脉瓣功能、封闭假腔、保证冠状动脉灌注通畅,目前AD的治疗已旨在“以灌注不良和解剖学为导向”的治疗。对于真腔塌陷导致的主动脉弓入口和内脏动脉灌注不良的患者,单纯主动脉根部修复或置换术效果不佳。TEM分类基于AD解剖学及灌注状态,可协同TAAD登记(GERAADA)评分作为了解患者病情程度、术前状态、解剖结构的工具以制定最佳治疗决策。在孙氏手术中,A1及A2型患者大多可保留主动脉根部,A3型患者则需替换主动脉根部。对于复杂型A型患者,则需要进行主动脉弓部替换术。对未累及左右冠脉开口但累及主动脉窦部以上升主动脉且合并了主动脉瓣膜病变的患者,目前主要是行Wheat手术治疗,即切除病变的主动脉瓣瓣叶,保留窦部与冠脉开口,再行主动脉瓣置换+升主动脉置换。累及弓部的AD一直是研究的热点,经典的孙氏手术仍存在选择性脑灌注及深低温等导致的并发症。因此,为避免术后神经系统等组织或脏器灌注不良,通过改良孙氏手术,一种主动脉弓分支优先重建的孙氏手术技术应用于TAAD患者。与经典孙氏手术相比,它能缩短体外循环时间,手术全程双侧脑灌注,可减少神经系统的并发症,更有利于患者的康复[37]。

5.3 针对TBAD

既往指南指出复杂型TBAD的治疗金标准是胸主动脉腔内修复术(endovascular repair of thoracic aorta,TEVAR),非复杂性TBAD则是BMT同时密切随访。然而,随着影像技术发展、疾病亚群变化、冷冻象鼻技术应用、新血管内工具出现,血管内治显著增加,开放手术和BMT相应减少[38]。

TEVAR是从外周动脉入路将覆膜支架置入主动脉,封闭夹层近端裂口,从而隔绝假腔血流、恢复真腔血供的治疗方法。可促进假腔血栓化和主动脉重构,是复杂性TBAD的标准治疗。但它又受限于夹层部位、远端破口交通等因素,故单纯TEVAR并不总能纠正脏器灌注不良。我国对于急性复杂型TBAD,已逐步倾向于TEVAR同期联合烟囱、原位开窗、体外开窗、分支支架技术等治疗方法,并具有较好的临床效果。INSTEAD及ADSORB的研究[7]均表明对于非复杂性TBAD,早期实施TEVAR有利于主动脉重构,从而降低死亡风险,提高生存率。研究还表明慢性夹层主动脉重构明显劣于急性夹层。因此慢性期实施手术,手术相关并发症的发生率也随之升高。对于具有高危特征的急性非复杂型TBAD,STS/AATS推荐延迟TEVAR治疗(超过24 h～90 d)可减少AD患者的早期不良事件,并改善其晚期预后[39]。但当病情已进展至慢性期时,也应尽可能采用腔内治疗手段,及早为患者创造最佳治疗效果[7]。当慢性TBAD出现动脉瘤样扩张(直径≥55～60 mm)、管径进行性增加(>10 mm/年)和(或)出现临床症状(疼痛、灌注不良)、再发急性主动脉综合征等症状时,即明确有开放手术或TEVAR干预的指征。然而,现在没有开放手术与TEVAR治疗慢性TBAD的随机对照试验,仅两项回顾性研究显示TEVAR的治疗效果(无主动脉破裂或二次干预)优于开放手术,是否预防性手术仍需高质量的临床研究证实。

近端足够的锚定区是避免内漏的关键,但TEVAR手术对封闭累及内脏区远端破口具有局限性,易出现多种不良预后,研究人员探索了各种包括PETTICOAT和stabilize技术在内的策略,以减少二次干预的需要[40]。此外,对于累及弓部的TBAD,复合以及全腔内手术是目前的发展方向。急诊抢救被误覆盖的弓上血管时可选用烟囱技术,在单根左锁骨下动脉的重建中,开窗技术和分支支架技术也日趋成熟,但对于两支及三支弓上分支的重建,则需要综合考量。总之,在可预见的未来,提高TBAD预后的主要方法仍着眼于TEVAR技术的改进[41]。

6 特殊情况

在结缔组织疾病继发的AD中,BMT后仍进展者,开放手术较TEVAR疗效更好。TEVAR治疗后易并发内漏、逆行TAAD、夹层破裂等,多数需二次手术。但紧急抢救可选择TEVAR作为后续开放性手术的过渡[2]。主动脉覆膜支架长度大于20 cm、支架远端距腹腔干开口小于2 cm是脊髓缺血的主要危险因素,而TEVAR覆盖左锁骨下动脉进行血运重建,脊髓缺血风险会降低。一般来说,降胸主动脉的下1/3覆盖会增加脊髓缺血风险,通过远端采用祼支架可促进假腔内血栓形成且不牺牲肋间动脉来避免损伤。当接受TEVAR的患者合并高风险时,存在或不存在截瘫相关症状的TBAD患者,对其实施CSF引流是合理的。但因其循证医学等级较低,临床仍需视具体情况决定[2]。

7 小结

综上所述,AD是由多因素、多机制共同作用发生的心血管急症,综合分析其分期分型、病理机制、危险因素、临床治疗,可为全面深入理解AD的发生发展及临床治疗相关问题提供理论支持。目前,一些缺乏高质量的随机临床试验支持的治疗问题,包括TEVAR对急性TBAD的最佳干预时机、慢性TBAD选择开放手术还是TEVAR、慢性TBAD手术干预的直径标准、急性期TEVAR 在预防远期主动脉并发症中的作用、有脑卒中或昏迷症状的急性TBAD患者是否适合急诊外科手术等均存在争议。但随着诊疗技术不断发展,高质量临床研究不断开展,精准化制定患者的诊疗方案将降低AD的发病率,改善患者的预后。

利益冲突：无