新疆北疆地区类风湿关节炎患者中医证候分布规律及不同证型IL-1β、BMP6 的差异性分析

欧阳文柏，张道雨，薛萌萌，刘永丰，唐 琪，刘 新

（新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830017）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）为自身免疫疾病，主要表现为肢体小关节出现疼痛、肿胀。往往造成患者行动受限、关节畸形甚至残废、并增加患者因心血管疾病死亡的风险［1］，目前临床上药物治疗RA 主要采用非甾体抗炎药、抗风湿药物（Dmards）、生物制剂、糖皮质激素等药物，通过免疫抑制来达到治疗RA 的效果，然而这些药物均存在不良反应，会抑制正常的免疫功能，并且引起肝肾损害、骨质疏松、胃肠道反应、皮肤病等不良反应［2-4］，中医治疗RA 有着悠久的历史，对RA 的发病和治疗都有着独到的见解。新疆位于我国西北部，《素问·异法方宜论》指出“西方者……其民陵居而多风……其民不衣而褐荐，其民华食而脂肥，故邪不能伤其形体，其病生于内；北方者……风寒冰洌［5］”。《素问》所论述的观点基本符合新疆的气候地域特点、饮食、生活习惯。新疆北疆地区因其独特的地理位置、自然条件、生活、饮食习惯等，RA 患病率较其它地区高，并且在中医证型分布上有着独特之处，本研究对新疆北疆地区RA 病人中医证候以及相关实验室检验指标进行调查，以总结该地区RA 发病特点，提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为横断面研究，2021 年7 月～2022 年12月期间，选取位于新疆北疆地区人口构成稳定、RA患者群体较多及医疗资源相对丰富的乌鲁木齐市、阿勒泰地区、塔城地区作为代表，以阿勒泰地区哈萨克医医院、阿勒泰地区人民医院、新疆维吾尔自治区中医医院、塔城地区托里县哈萨克医医院、塔城地区托里县人民医院的风湿免疫科的门诊/病房就医的RA 患者为研究对象，共217 例。本次研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会的批准（20180223-139）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 采用ACR/EULAR 2010 年类风湿关节炎诊断标准［6］。具体评分细则为：受累关节数为1～10 个中大关节为1 分，1～3 个小关节为2 分，4～10 个小关节为3 分，大于10 个且至少1 个为小关节为5 分；类风湿因子（rheumatoid factor，RF）或 抗 环 瓜 氨 酸 多 肽 抗 体（Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）至少l 项为低滴度阳性为2分，RF 或CCP 至少1 项为高滴度阳性为3 分；滑膜炎持续时间大于等于6 周为1 分；C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）或红细胞沉降率出现异常增高为1 分。以上各项累计评分 6 分及以上可以诊断为RA。

DAS28 评分计算：以压痛关节数、关节肿胀数与CRP 进行计算。计算公式：［0.56×压痛关节数+0.28× 关 节 肿 胀 数+0.7×Ln（CRP）］×1.08+0.16。

1.2.2 中医证型诊断 参考《中医药管理局医政司2010 年22 个专业95 个病种中医诊疗方案》中的尫痹（类风湿关节炎）中医诊疗方案，设立风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、气血两虚证、肝肾不足证共6 种证型。按照中医证候调查表设计调查问卷，对其中医证型进行分类。

1.2.3 纳入标准/排除标准 纳入标准：符合诊断标准，性别不限，在新疆北疆地区居住生活超过5 年以上，经过知情同意并签署同意书。排除标准：不属于在新疆北疆地区居住生活超过5 年的患者，长期在该地区以外居住的患者，合并心脏、肝脏、肾脏等疾病以及精神病患者，患有除RA 外其他炎症的严重感染者及哺乳、妊娠期妇女。

1.3 指标检测方法

清晨空腹抽取静脉外周血以制备血清，室温环境静置血液15 min 之后放置入离心机（购自湖南迈克尔实验仪器有限公司，型号VL-6B）内，设置速率为3 000 r/min 进行20 min 的离心，吸取上清液存入EP 管内，于-80 ℃冰箱（海尔DW-86L728J）保存。检测时取出血清样品，于室温下解冻后进行相关检测。血清中CRP、RF 由患者所在医院检验科提供的检验报告为准，白细胞介素6（Interleukin-6、IL-6）、白细胞介素1β（Interleukin- 1β、IL-1β）、CCP、骨生 长 因 子6（bone morphogenetic proteins 6，BMP6）采用ELISA 法进行检测，所有ELISA 试剂盒均统购于江苏晶美生物科技有限公司，批号202205。

1.4 统计学处理

使用SPSS26 软件输入数据和进行分析，用方差分析对符合正态分布的数据进行组间比较，以（±s）来描述其数据分布，非正态分布的定量数据以M［P25，P75］来 描 述 其 数 据 分 布，通 过Kruskal-Wallis 检验方法对不同中医证性之间的实验室指标、评分等进行对比，并通过Bonferroni 法修正P值，多组间比较使用Kruskal-Wallis 多重比较，不同中医证型间的症状、舌苔脉象的比较采用卡方检验，卡方检验表内的组间检验使用z检验。

2 结果

2.1 RA 患者的基本资料

RA 患者共217 例，其中阿勒泰地区86 例，塔城地区79 例，乌鲁木齐市52 例，男性33 例，女性184例，男女比例为1∶5.92，病程为（8.6±8.2）年，患者的年龄为13～80 岁，平均年龄分布为（51.7±15.8）岁，其中49 岁以上的女性108 例，40 岁以上的男性31 例。

2.2 RA 患者的中医证型分布规律

各中医证型之间患者性别、年龄分布无统计学差异（P＞0.05），各中医证型构成比为寒湿痹阻证＞肝肾不足证＞痰瘀痹阻证＞湿热痹阻证＞风湿痹阻症＞气血两虚证。各中医证型患者的病程分布存在统计学差异（P＜0.05），总体上病程≥5 年患者数量多于病程＜5 年患者数量，在病程＜5 年的RA患者中，各中医证型例数从高到低为寒湿痹阻证＞肝肾不足证＞风湿痹阻症＞痰瘀痹阻证。在病程≥5 年的RA 患者中各中医证型例数从高到低为寒湿痹阻证＞痰瘀痹阻证＞肝肾不足证＞湿热痹阻证＞风湿痹阻证＞气血两虚证。其中病程大于等于5 年痰瘀痹阻证患者比例多于病程小于5 年的该证型患者比例。见表1。

表1 各中医证型RA 患者的性别、年龄分布表Tab 1 Gender and age distribution of RA patients with different TCM syndromes

2.3 不同中医证型RA 患者主要症状分布情况

对217 例患者出现频数较高症状进行统计，发现关节晨僵、关节痛有定处、关节疼痛喜按、遇寒痛增、关节屈伸不利、腰膝酸软、睡眠障碍、疼痛日轻夜重、阴雨天疼痛加重、肢体沉重、神疲乏力等症状较为常见，舌苔脉象以舌质淡、舌苔白、舌苔腻、脉沉较为常见。其中，不同中医证型RA 患者之间的关节痛有定处、腰膝酸软、肢体沉重、关节晨僵、舌苔腻、遇寒痛增、关节屈伸不利等症状分布存在差异，差异具有统计学意义（P＜0.05）。不同中医证型RA 患者之间的神疲乏力、睡眠障碍、舌质淡、舌苔白、脉沉等症状分布差异不具有统计学差异（P＞0.05）。风湿痹阻证出现关节痛有定处的比例低于其他中医证型，差异具有统计学意义（P＜0.05）。湿热痹阻证出现遇寒痛增比例低于风湿痹阻症、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证。寒湿痹阻证出现遇寒痛增比例高于气血两虚证、肝肾不足证，差异具有统计学意义（P＜0.05）。肝肾不足证出现腰膝酸软的比例高于其他中医证型，同时气血两虚证出现腰膝酸软比例低于湿热痹阻证、痰瘀痹阻证，差异具有统计学意义（P＜0.05）。痰瘀痹阻证出现舌苔腻的比例高于其他中医证型，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2～4。

表2 各中医证型RA 患者的主要症状分布表Tab 2 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表3 各中医证型RA 患者的主要症状分布表Tab 3 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表4 各中医证型RA 患者的舌脉分布表Tab 4 Tongue and pulse distribution in patients with RA syndrome type of TCM

2.4 RA 患者检验指标与中医证型的关系

不同中医证型患者的CRP、BMP6、DAS28 疾病活动度，差异具有统计学意义（P＜0.05）。不同中医证型患者的IL-6、IL-1β、CCP、RF 水平差异不具有统计学意义（P＞0.05）。风湿痹阻证的CRP 水平高于肝肾不足证，差异具有统计学意义（P＜0.05），寒湿痹阻证的DAS28 水平高于肝肾不足证，湿热痹阻证的BMP6 水平高于风湿痹阻证、寒湿痹阻证，差异具有统计学意义（P＜0.05），痰瘀痹阻证BMP6水平高于风湿痹阻证，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表5、6。

表5 各中医证型RA 患者相关实验室指标［M（P25，P75）]Tab 5 Laboratory indexes of patients with RA syndrome type of TCM syndromes［M（P25，P75）]

表6 各中医证型RA 患者的相关实验室指标与疾病活动度［M（P25，P75）]Tab 6 Laboratory indexes and disease activity of patients with RA syndrome type of TCM［M（P25，P75）]

3 讨论

RA 在传统中医的文献中被称为“厉节”“痹症”“痛风”等。传统中医对RA 有着其独特的认识，本文结合传统中医理论，从环境、饮食、生理等各方面因素对RA 进行讨论。

3.1 环境、饮食因素对证型分布的影响

本次调查中，外邪风湿痹阻证病人比例较低，仅占9.21%，内邪致病证型占90.79%，符合《素问》中所提出的西部地区“病生于内”的观点。新疆北疆地区气候冬季寒冷，夏季炎热，昼夜以及冬夏温差大。新疆居民有食用牛羊肉等食物进行滋补的习惯，称其能肥腠理，增加机体对抗风邪能力，降低“风邪”对机体的影响，但嗜好肉类、烧烤、瓜果等辛辣滋腻之品的饮食习惯容易影响脾胃运化，导致脾虚生湿，加之新疆温差大、寒热变化明显，因此寒湿痹阻证、湿热痹阻证较风湿痹阻症多发。

3.2 年龄、性别对RA 的影响

本次调查中发现，女性RA 患病人数高于男性，与其他研究结论一致［7，8］。《素问·上古天真论》提出“女子……，七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭。丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁［5］”。即女子49 岁以及男子40 岁时开始进入“肾气衰”的阶段，在本次调查中，49 岁以上的女性108 例，40 岁以上的男性31例，总计139 例，占RA 患者构成比的64.05%，处于《素问》中肾气衰的年龄，腰膝酸软在本次调查中出现频数较高，共152 例（构成比64.40%），提示随着年龄增大肾气衰竭，易出现腰膝酸软等肝肾不足引发的症状。有报告指出，49 岁以上女性进入更年期，其体内孕激素、雌激素容易出现紊乱，引起免疫系统变化，增加RA 的风险［8］。《金匮要略·中风厉节病脉证并治第五》曰：“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即为肾，弱即为肝［9］”。即表示筋衰骨弱、肝肾不足、脉沉弱是痹症的表现特点。现代研究结果 表 明，RA 患 者 多 伴 有 维 生 素D 缺 乏［10］、骨 质 疏松［11，12］，并且存在韧带活动受限的表现［13］，这与传统中医的观点相互印证。

3.3 病程对证型的影响

在本次调查中，痰瘀痹阻证在病程5 年以上的RA 患者构成比显著高于这一证型在病程5 年以下的构成比（P＜0.05），受痰瘀互结影响，随着RA 疾病的病程延长，对滑膜、软骨等组织的损害也愈发严重，导致关节出现肿胀甚至、畸形，造成关节活动障碍。痰瘀痹阻证大量病人出现关节屈伸不利症状（94.74%），而其他证型很少出现，《素问·痹论篇》指出：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通［5］”。关节屈伸不利是久病经络不通的表现。《类证治裁·痹证》云：“痹久必有湿痰败血瘀滞经络［14］”。痰瘀既是脏腑失衡、外邪侵袭的病理产物，也是阻塞气血运行、经络不通的致病因素，痰瘀可随着病程的发展而出现。彭江云［15］在云南地区进行的相关调查也表明，RA 病程较长者多有痰瘀互结之证。

3.4 不同证型BMP6 间存在差异性表达

BMP6 能调控骨骼的生长分化，其异常表达会造成关节损伤、畸形［16］，有相关研究表明［17］，BMP6在RA 患者的滑膜细胞中存在高表达，并且可能协同性参与了炎症反应。滑膜的炎症反应会引起关节红肿，久之则导致关节损伤加重、侵蚀软骨、导致畸形。另外也有研究表明［18］，RA 患者的BMP6 异常表达与骨质疏松症存在相关性。本次调查中BMP6 水平在不同证型间存在差异（P＜0.05），且BMP6 在湿热痹阻证、痰瘀痹阻证中出现相对高水平表达，这可能与不同证型的症状表现不同有关。关节红肿、畸形在RA 中医分型中被认为是湿热痹阻证、痰瘀痹阻证的表现特征。RA 患者受“湿热”“痰瘀”的影响而出现关节红肿、畸形等骨关节的异常症状，RA 患者BMP6 出现较高表达则可能是关节红肿、畸形等症状在实验室检查指标上的体现。

3.5 北疆地区RA 患者的主要中医证候特点

本调查出现“ 遇寒痛增”的患者175 例，（80.65%），寒湿痹阻证为本调查中最多出现的证型，其DAS28 疾病活动度也较高。北疆地区冬季气候寒冷，易于感受寒邪。此外，舌苔腻患者127 例（58.52%），肢体沉重患者137 例（63.13%），湿邪具有重浊、黏滞的特点，舌苔腻以及肢体沉重均为湿邪的表现特征，提示该地区RA 患者多为“寒”“湿”证型。《寿世保元·痛风篇》提出：“论痛风，腰背手足肢节疼痛，乃血虚气弱，经络枯涩，寒滞而然也［19］”。《时方妙用》提出：“痛风久不能愈，必大补气血，以为胜邪之本［20］”，“气血两虚”是痹症的相关病机。本次调查中，舌质淡这一舌象出现较多（97 例，44.70%），提示多数患者都夹杂气血两虚。《灵枢·百病始生》曰：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人［21］”。本次调查中“阴雨天疼痛加重”“舌质淡”“关节疼痛喜按”“脉沉”“腰膝酸软”“神疲乏力”等症状出现频数较多，说明北疆地区RA 患者多夹杂“虚”，主要中医证候特点为虚、寒、湿。

3.6 不足与展望

RA 是自身免疫性疾病，多数RA 患者多年迁延不愈，症状多而复杂，对主要症状分析发现，RA 的病机较为复杂，不同中医证型患者可以同时见到多种中医证候症状表现。本调查只对严重程度相对更高的主要症状进行了中医证型分型。本研究存在一些不足，由于调查地为医院的门诊及病房，调查对象多因为症状明显前来就医，多处于疾病活动度较高的时期，处于RA 疾病早期及缓解期患者相对较少。基于以上不足，今后研究将增加早期和缓解期的RA 患者，增大样本量。

作者贡献度说明：

欧阳文柏：设计研究方案，参与调查问卷的制作、发放、填写、录入数据，分析数据，撰写论文。张道雨：参与调查问卷的制作、发放、填写、录入数据。薛萌萌：参与调查问卷的制作、发放、填写、录入数据。刘永丰：参与调查问卷的制作、发放、填写，录入数据。唐琪：参与调查问卷的制作、发放、填写、录入数据。刘新：设计研究方案，提供行政、材料、技术支持，对论文进行审阅及指导。

所有作者声明不存在利益冲突关系。