原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展

游琪琪,霍丽娟

(1.山西医科大学第一临床医学院,山西 太原 030001;2.山西医科大学第一医院 消化内科,山西 太原 030001)

自身免疫性肝病是由各种因素导致免疫反应紊乱引起的肝脏炎症性病变,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、原发性硬化性胆管炎( primary sclerosing cholangitis,PSC)[1]。部分患者会在初次诊断或疾病进展过程中存在两种或两种以上自身免疫性肝病的临床、生化及病理特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征,其中PBC-AIH重叠综合征最常见[2]。

PBC-AIH重叠综合征目前在国际上仍缺乏公认的诊断标准及治疗方案,发病机制及患病率也不明确[3-4]。有相关文献报道其发病率为2%～20%[5]。目前尚不明确重叠综合征是一种独立的疾病,还是PBC或AIH的变体[4, 6]。与独立诊断的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重叠综合征患者食管胃底静脉曲张、消化道出血、腹腔积液、肝移植等发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差[6-8]。本文就PBC-AIH重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识。

1 PBC-AIH重叠综合征的诊断

1.1巴黎标准 1998年法国学者Chazouillères等[9]首次提出了PBC-AIH重叠综合征的诊断标准,即巴黎标准(Paris标准),其具体内容概括为同时满足PBC和AIH诊断标准中的至少两条。PBC的诊断标准:(1)血清ALP≥2×ULN 或血清GGT≥5×ULN;(2)血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)或AMA-M2阳性;(3)肝脏组织学表现为汇管区非化脓性胆管损伤。AIH的诊断标准:(1)血清ALT≥5×ULN;(2)血清IgG≥2×ULN 或者血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)阳性;(3)肝脏组织学表现为中重度界面性肝炎。AIH的肝脏组织病理学表现为诊断PBC-AIH重叠综合征的必备条件。目前巴黎标准已普遍应用于诊断PBC-AIH重叠综合征,并且已得到欧洲肝脏研究协会(EASL)和美国肝病协会(AASLD)的认可[10]。有研究评估了巴黎标准和经修订和简化的AIH评分系统在PBC-AIH重叠综合征诊断中的价值和准确性,得出巴黎标准检测PBC-AIH重叠综合征具有较高的敏感度和特异度,分别为92%和97%[11]。修订和简化的AIH评分系统敏感度和特异度较低,临床价值并不可靠。然而Liu等[12]的研究却显示简化标准诊断PBC-AIH重叠综合征的敏感度和特异度分别为90.0%和98.2%,而巴黎标准显示出高特异度(100%),但敏感度相对较低(20%)。张骏飞等[13]研究得出,中国患者血清自身免疫性抗体阳性率低,采取巴黎标准诊断PBC-AIH重叠综合征时,因其灵敏度低易漏诊部分患者,建议及时行肝穿刺活检。因此,是否采取巴黎标准诊断PBC-AIH重叠综合征仍值得探讨及验证。

1.2IAIHG积分系统 1999年国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)提出的修订积分系统在临床中也被用来诊断PBC-AIH重叠综合征,该积分系统具体的条目包括:女性、ALP与AST(或ALT)的比值(<1.5、1.5～3.0、 >3.0)、血清γ-球蛋白或IgG与正常值的比值(>2.0、1.5～2.0、1.0～1.5、<1.0)、ANA,ASMA或LKM-1滴度(>1∶80、1∶80、1∶40、<1∶40)、AMA阳性、肝炎病毒标志物(阳性、阴性)、药物史(阳性、阴性)、平均乙醇摄入量(g/d)(<25、>60)、肝组织学检查、胆管改变、其他改变、其他免疫性疾病、其他可用参数、HLA-DR3或DR4、对治疗的反应,不同的条目对应不同的分值,但其诊断价值及准确性受到了很多学者的质疑[14]。2011年IAIHG在《Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue》中指出[15],积分系统的提出是为了诊断AIH,并提高AIH与其他疾病的鉴别,因此将该积分系统广泛应用于PBC-AIH重叠综合征的诊断中是不合理的。在IAIHG修订积分系统[16]中,有关PBC的诊断项目如AMA阳性、胆管改变均为负分,若使用该积分系统诊断PBC-AIH重叠综合征易造成部分患者漏诊,导致其未得到及时有效的诊治而加重病情。因原始及修订IAIHG积分系统条目较多,较为复杂,适用性有限,2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统[17],具体的条目包括:ANA或SMA、LKM-1、SLA、IgG、肝组织学、排除病毒性肝炎,缩减了很多条目,减轻了临床医师工作负担,给临床实践带来便利。Neuhauser等[18]通过368例明确诊断为PBC患者的回顾性研究来评估简化积分系统的诊断价值及准确性,并与修订IAIHG积分系统比较,在该队列中,使用修订IAIHG积分系统,约有12%的PBC患者可能存在PBC-AIH重叠,但只有6%的PBC患者符合简化积分系统的重叠标准。研究得出AIH简化积分系统对PBC患者更具有特异度。尽管AIH简化积分系统比原始和修订的IAIHG评分系统更易于使用,但在重叠综合征诊断中的使用也存在类似的限制。

1.3新评分系统 2018年,Zhang等[19]在IAIHG修订积分系统的基础上,通过改变一些变量,提出了一种新的评分系统(评分≥21,明确诊断为“重叠综合征”;评分为19或20,归类为“可能重叠综合征”;评分<19,提示为“非重叠综合征”),该系统综合了PBC-AIH重叠综合征患者生化、免疫、组织学表现等方面的特征,并评估其有效性。该研究评估了272例慢性肝病患者(包括105例AIH患者、102例PBC患者以及65例PBC-AIH重叠综合征患者),通过使用21分这一临界点,64例(98.5%)患者被诊断为PBC-AIH重叠综合征,而PBC和AIH分别为9例(8.8%)和6例(5.7%)。该研究还比较了巴黎标准与新的评分系统的诊断价值及准确性,采用巴黎标准,仅能从65例PBC-AIH重叠综合征患者中检测到38例,敏感度为58.46%,但特异度为99.52%。与巴黎标准相比,新的评分系统具有更好的敏感度(98.46%),但特异度较低(92.75%)。该研究结果提示,通过新的评分系统可以早期诊断症状较轻的PBC-AIH重叠综合征患者,并使患者得到及时的治疗,避免病情进一步进展,但该诊断标准仍需要更多的前瞻性研究来进一步证实其有效性。

2 PBC-AIH重叠综合征的治疗

最新PBC诊治指南[3]中指出,熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)为PBC一线治疗药物,该药具有较强亲水性、有细胞保护作用,其作用机制是通过抑制胆固醇在肠道中的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌,来改善胆汁淤积症状,同时还可以延缓肝脏组织学进展,且药物副作用较少,安全性较高[20-21]。最新AIH诊治指南中提到,泼尼松单药或联合硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)为目前AIH公认的治疗方案,糖皮质激素可发挥抗炎、抑制免疫等作用有效改善肝脏生化指标,延长患者生命[22-23]。目前对于PBC-AIH重叠综合征的治疗策略及与治疗反应相关的因素尚不明确,主要以临床医师的经验性治疗为主[5, 24]。

2.1UDCA单药治疗PBC-AIH重叠综合征 部分研究显示单用UDCA治疗PBC-AIH重叠综合征即可获得较好疗效。张晓梅[25]将80例PBC-AIH重叠综合征患者随机分为观察组和对照组(各40例),观察组单用UDCA治疗,对照组在观察组基础上加用醋酸泼尼松片,观察两组治疗前后肝脏生物化学指标水平及其应答率变化情况,并对比两组不良反应发生率。结果显示,治疗后两组肝脏生化指标均低于治疗前,但差异无统计学意义,观察组的不良反应发生率(7.5%)明显低于对照组(25%),该研究结果证明单用UDCA治疗PBC-AIH重叠综合征疗效可且安全性高。郭丽萍等[26]通过对41例PBC-AIH重叠综合征患者进行回顾性研究得出,在1年的时间窗内,UDCA联合醋酸泼尼松片、AZA片或UDCA单药治疗PBC-AIH重叠综合征患者肝脏生化指标的缓解效果相当。

2.2UDCA联合免疫抑制剂治疗PBC-AIH重叠综合征 一些研究认为,联合治疗在改善肝脏生物化学指标及组织学方面均优于UDCA单药治疗。EASL在PBC最新指南中提到具有PBC和AIH典型特征的患者除UDCA外还可受益于免疫抑制剂,建议对严重界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,中度界面性肝炎考虑使用免疫抑制剂治疗[8]。Chazouillères等[27]进行的一项回顾性研究共纳入17例PBC-AIH重叠综合征患者,6例联合治疗后胆红素、ALT、ALP、GGT、IgG、IgM水平均显著下降,11例单用UDCA治疗后仅有3例生化指标改善,对UDCA无应答者中的7例加用了皮质类固醇后,获得了较好的疗效。Ozaslan等[28]的一项有关88例PBC-AIH重叠综合征患者的多中心回顾性研究表明,在接受UDCA作为一线治疗的患者中,37%的患者对其无应答。严重界面性肝炎是UDCA无应答的一个独立危险因素。UDCA和免疫抑制剂联合应用对73%既往未接受治疗或对UDCA无反应的患者有效。Fan等[29]的一项队列研究共纳入了28例根据巴黎标准诊断的经活检证实的PBC-AIH重叠综合征患者,单药治疗组和联合治疗组各14例,该研究得出接受UDCA和甲强龙、AZA联合治疗的患者表现出更高的生化缓解率、较少的肝脏相关不良事件和更长的无移植生存期,这意味着联合治疗可能是PBC-AIH重叠综合征患者更好的治疗选择。一项荟萃分析也得出类似结论,认为对于PBC-AIH重叠综合征患者,联合治疗优于单药治疗[30]。

2.3其他治疗 二线免疫抑制剂,包括吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司等,可用于对标准免疫抑制剂治疗无应答或出现严重副作用的PBC-AIH重叠综合征患者[10, 14, 31-33]。Ozaslan等[28]的一项回顾性研究评估了二线免疫抑制剂对PBC-AIH重叠综合征患者的疗效,结果显示13例对初始免疫抑制剂无反应的患者中有7例使用二线免疫抑制剂治疗后进入生化缓解期。另有研究评估了吗替麦考酚酯作为AIH和重叠综合征患者AZA不耐受或AZA无应答后二线治疗的疗效,在AIH患者中,AZA无应答组有13%的患者获得生化缓解(ALT和/或AST正常化),AZA不耐受组有67%的患者获得生化缓解;在重叠综合征患者中,AZA无应答组和不耐受组的生化缓解率分别是57%和63%[31],该研究认为吗替麦考酚酯是AIH和重叠综合征患者有价值的二线治疗。目前关于二线免疫抑制剂治疗PBC-AIH重叠征患者疗效的大型研究及数据仍较少,仍需要多中心合作开展相关研究来观察治疗效果。肝移植是治疗终末期自身免疫性肝病的有效方法,但PBC-AIH重叠综合征患者移植术后复发率较单一PBC或AIH患者高[34-35]。

3 小结

PBC-AIH重叠综合征的出现使得自身免疫性肝病的诊治更加复杂,目前该病的诊治仍面临很大的挑战。与独立诊断的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重叠综合征患者对治疗的反应更差、出现广泛肝纤维化的频率更高、肝移植率或病死率更高[36-38]。因此,尽早诊治、及时对PBC-AIH重叠综合征患者进行干预,是影响患者预后的关键。目前对于PBC-AIH重叠综合征的研究,多为小样本的回顾性研究、临床特点分析及病例报道,因其低发病率,很难开展大规模的临床随机对照试验。加强临床多中心合作,开展相关的基础研究及临床研究,构建疾病模型、制定指南共识仍旧是目前及今后亟需解决的问题。