脓毒症患者甲状腺激素的变化特点及研究进展

崔兰丹,杨春燕

(昆明医科大学第二附属医院 急诊重症医学科,昆明 云南 650101)

脓毒症是宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍,应及时使用抗生素、液体复苏和多器官支持治疗[1]。脓毒症发病率虽逐渐下降,但死亡率仍较高。2017年,全球脓毒症死亡率为22.5%,约占全球死亡人数20%[2]。脓毒症不仅导致器官功能障碍,还会引起一系列内分泌和代谢损害。脓毒症3.0定义的提出,首次表明了全身动态平衡紊乱的重要性,其失调在内分泌系统中反应明显,下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis,HPT)、促生长轴和下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)等自主神经系统和神经激素轴的调控在其中起重要作用。HPT轴的内分泌激素变化是最先可测的,急性重度炎症会损害HPT功能。随着脓毒症的进展,甲状腺激素(thyroid hormones,THs)水平可发生变化,临床上将这种无伴随甲状腺疾病的血清THs水平的变化称为非甲状腺疾病综合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其会促进脓毒症多器官功能障碍[3-5]。本文就THs的概念、脓毒症患者THs的变化特点及机制,THs与脓毒症的器官功能及应用等方面进行综述。

1 血清THs的概念

甲状腺滤泡细胞产生甲状腺球蛋白,其中酪氨酸分子经碘化后形成二碘酪氨酸 (diiodotyrosine,T2),随后偶联形成甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine,T3),二者组成THs。人类甲状腺主要分泌T4,而T3主要来自T4在外周组织的脱碘活化,小部分来自甲状腺分泌。T3的生物活性是T4的10倍[6]。THs分泌受HPT轴调控,促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)由下丘脑分泌,刺激垂体释放促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH),进而驱动甲状腺产生和分泌THs,而全身THs水平的稳态是通过对下丘脑和垂体的负反馈实现的[7]。当饥饿、急性应激、感染、手术及创伤等累及不同系统和器官时[8],使HPT轴紊乱,上述稳态被打破,表现为THs的缺乏或过量。

1.1THs转运体 2004年,发现了几种可主动介导细胞摄取THs的转运体(TH transporters,THTs),其中,单羧酸转运蛋白8(monocarboxylate transporter 8,MCT8)由于其对THs、MCT10、大型中性氨基酸转运蛋白(large neutral amino acid transporters,LAT)及有机阴离子转运蛋白多肽(organic anion transporter polypeptides,OATPs)等也是目前已知的THTs。THTs可控制THs的流入和流出,对THs表现出不同的亲和力,如MCT8以相似的效率转运T4和T3,且在甲状腺分泌THs中发挥重要作用;LAT对T2表现出更高的亲和力;OATPs则优先将T3转运到靶细胞中[7]。此外,MCT8和OATPs还对大脑中THs活动的调节及大脑发育至关重要[9]。

1.2THs脱碘酶 在目标组织或细胞内,局部THs的浓度由不同脱碘酶(TH deiodinases,DIOs)调节。DIOs是一组含硒半胱氨酸的酶,可从THs的内环或外环去除碘原子,包括催化内外环脱碘的1型DIOs(DIO1)、仅催化外环脱碘的2型DIOs(DIO2)和仅催化内环单脱碘的3型DIOs(DIO3)。DIO1和DIO2可催化T4转化为T3,而DIO2的效率更高。DIO3可分别将T4和T3转化为反向T3(reverse-T3,rT3)和T2,从而灭活THs[7, 9]。DIOs活性的平衡决定了T3在细胞内的可用性,且THs也可直接调节DIOs的表达,如T3驱动DIO1和DIO3表达,T3和T4分别下调DIO2 mRNA的表达和活性。此外,DIOs活性的变化和表达会受到疾病严重程度和持续时间的影响,在不同器官和组织中的变化不同。

1.3THs受体 细胞内THs的信号转导由不同受体(TH receptor,THR)介导,THR与TH反应元件相关,充当配体调节的转录因子并发挥双重作用模式,介导经典与非经典TH信号级联, 与细胞增殖、代谢或迁移等密切相关[7, 10]。与T3结合的THR有THRα1、THRβ1及THRβ2。这些THR在调节外周组织中TH的靶基因方面很重要,并在不同的器官中表达不同。由配体结合的THR可介导磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)或细胞外信号调节激酶(extracellular-signal-regulated kinase,ERK)通路,从而激活快速细胞溶质信号级联,当THs与整联蛋白αVβ3结合并相互作用时,可通过PI3K或ERK启动信号转导[11]。

2 脓毒症患者THs的变化特点

20世纪70年代,有报道[9, 12]提出, 脓毒症发生非甲状腺病态综合征(nonthyroidal illness syndrome, NTIS)是常见的,根据血液中THs水平可分为低T3型、高T4型和低T3、T4型,其中以低T3型多见。具体表现为:血清总T3(total T3,TT3)、游离T3(free T3,FT3)下降;总甲状腺素(total thyroxine,TT4)、游离T4(free T4,FT4)和TSH正常或下降;rT3水平升高,又被称为低T3综合征(low T3 syndrome)、正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick syndrome,ESS)、病态正常甲状腺功能综合征(sick euthyroid syndrome,SES)。研究[13-14]表明,住院危重患者NTIS发生率达70%;意大利两次流行的新型冠状病毒,NTIS发生率约为60%,而成人脓毒症NTIS的发生率达67%[15]。

脓毒症早期急性阶段和晚期慢性阶段的内分泌和代谢变化是不同的。急性期,由于外周激素代谢变化,循环中的T3开始下降,rT3相应增加,最终T4下降,TSH不变或增加或减少;慢性期,T3、T4、TSH均下降、rT3升高或不变,这是外周激素的代谢变化及中枢适应共同调节的结果[4]。轻症患者FT3先下降,随病情进展及病程延长,FT4继而下降[16]。NTIS在脓毒症中普遍存在,并与疾病严重程度及预后相关。

3 脓毒症发生NTIS的机制

脓毒症的反应是自主神经系统、免疫系统和内分泌系统相互作用的复杂组成,其发病机制涉及全身炎症反应、免疫功能障碍、凝血和抗凝功能障碍、内皮完整性和功能的破坏、内皮细胞黏附因子的释放引起组织损伤等多种途径[4-5]。脓毒症发生NTIS的机制尚不清楚,可能与炎症细胞因子、缺血缺氧、营养状况、应激因素等有关[17]。

3.1炎症细胞因子 炎症反应可刺激核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活化,使下丘脑中DIO2活性增加,局部增强THs对下丘脑的负反馈,从而减少TRH和TSH分泌;炎症细胞因子还可限制肝脏中DIO1表达,从而导致THs代谢改变[7]。不同的炎症细胞因子,如白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干扰素γ(interferon γ)等可影响HPT轴的所有成分,从而影响甲状腺合成、分泌及代谢;脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS)诱导的NTIS模型[6-7]显示,急病期间,炎症细胞因子可通过TRH对HPT轴的中央下调,使TSH和TH水平降低。因此,在脓毒症期间T3、T4及TSH水平降低,而rT3浓度可能升高。

3.2缺血缺氧 甲状腺是成年人最大的内分泌腺,血运丰富,对缺血缺氧敏感,脓毒症时机体缺血缺氧,血液的重新分配会影响其正常生理功能,抑制THs的合成和释放,使THs发生改变。

3.3营养状况 人类血液中75%的THs与甲状腺球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)结合,结合的THs与游离的THs呈动态平衡[18]。脓毒症患者常伴有营养状态低下及血浆蛋白水平偏低,可影响THs与TBG结合, 使THs在外周失活增加,体内平衡被破坏;营养摄入减少也起额外的作用[9]。瘦素是脂肪细胞分泌的一种内分泌激素,在禁食及疾病消耗时减少,使神经肽能途径发生变化,诱导下丘脑室旁核中TRH表达减少,导致垂体前叶TSH分泌减少和TH水平降低。

3.4应激因素 脓毒症患者处于应激状态,抑制肝脏产生THs结合蛋白,THs结合受影响,使其水平下降;应激状态下分泌大量儿茶酚胺、糖皮质激素及皮质醇等,使DIO1、DIO2活性受抑制或下降,T4向T3转化减少,血清中T3浓度下降[19];T4的DIO3被激活,转化为rT3,血清中rT3浓度升高;T4可通过其他的代偿途径使浓度保持正常或稍下降。

4 THs与脓毒症的器官功能

目前,脓毒症发生NTIS的利弊仍存争议[4, 20]。有研究[21]认为,脓毒症发生NTIS是减少能量消耗和防止蛋白质分解代谢的一种有益适应;近年,越来越多的研究[21]认为,NTIS是急病相关氧化应激的一种病理状态,可能导致疾病。持续的NTIS也可能加重脓毒症导致的多器官功能障碍[21], 如免疫功能碍、凝血功能异常、心脏功能障碍及肺功能障碍等。

4.1THs与脓毒症免疫功能 免疫系统主要包括先天免疫系统和适应性免疫系统两大类,可在脓毒症早期释放多种炎症细胞因子,清除外来病原体。研究[2, 7]表明,THs水平变化与免疫系统相关,不同的 THTs、DIOs和THR在免疫细胞内表达。中性粒细胞是第一个显示T4转化为 T3 的免疫细胞。作为碘的来源,THs增加中性粒细胞的呼吸爆发活性和线粒体耗氧量,通过髓过氧化物酶-过氧化氢-卤化物的抗菌系统增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生。在单核细胞-巨噬细胞系统中,THs可增强宿主防御感染的自然杀伤细胞(natural killer cells,NK-cells)中的干扰素γ反应,增强巨噬细胞的吞噬活性、细菌-细胞相互作用和细胞内杀伤[22]。因此,THs 水平变化与脓毒症免疫系统功能障碍关系密切。

4.2THs与脓毒症凝血功能 不受控制的炎症反应会促进凝血系统激活和血管内微血栓形成,引起弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[2]。抗凝血酶III在维持脓毒症凝血功能和抗凝功能的平衡方面发挥重要作用。有研究称,T3补充剂可通过增加抗凝血酶III水平,减少脓毒症患者DIC发生率,改善预后,降低死亡率。因此,降低的THs可能会恶化脓毒症患者的预后并增加死亡率。

4.3THs与脓毒性心肌病 脓毒症导致心肌功能障碍的特征是心肌收缩力降低、心室射血分数降低、舒张功能降低,称为脓毒性心肌病。THs可增强心肌收缩力,调节心肌能量代谢,适当的THs水平对于维持心肌的正常电活动至关重要[23]。研究[24-25]指出,THs的调节主要涉及膜离子通道通透性、肌动蛋白-肌球蛋白聚合和血管平滑细胞收缩的非基因组效应。T3与其自身细胞内受体结合后,迅速增加心肌细胞质内钙的释放,并诱导肌球蛋白重链基因转录,增强粗肌丝合成。此外,T3上调编码β-肾上腺素能受体和钠-钾ATP酶的基因转录。甲状腺功能减退与心输出量减少相关,引起动脉僵硬度增加,全身血管阻力升高,诱发心动过缓、心室收缩及舒张功能障碍等,其严重程度与脓毒症的预后相关。因此,THs紊乱可能加重脓毒性心肌病的发生,并影响脓毒症患者预后。

4.4THs与脓毒症的肺功能 THs紊乱与脓毒症的肺功能障碍有关。肺泡II型上皮细胞中存在T3受体[19],升高的T3可增加肺表面活性物质合成,降低肺泡表面张力,增加肺顺应性,从而改善肺功能。脓毒症患者肺表面活性物质水平下降,可引起肺功能障碍。

5 THs监测在脓毒症中的应用

5.1THs与脓毒症患者的预后 目前,脓毒症与甲状腺功能的研究[26-27]大多集中在新生儿或儿童,并认为T3水平可反映患儿疾病严重程度,T4可评估预后。在脓毒症成人研究得出的结论各不相同。王静恩等[28]对117例脓毒症患者的甲状腺功能进行动态研究发现,T3、FT3、T4及FT4与病情程度呈负相关,与存活组相比,死亡组第1天THs降低(P<0.05);周媛媛等[29]发现,T4及FT4与脓毒症严重程度及预后相关,但T3、FT3及TSH水平与脓毒症严重程度及预后不相关。这些可能与诊断标准、血样采集时间、测量THs的比例差异有关。

一项前瞻性研究[22]发现,FT3和FT4水平较低的脓毒性休克患者28 d死亡率显著增加,而存活组和死亡组血清TSH水平比较,差异无统计学意义。Wang等[3]通过构建T4、FT4和简化的急性生理学评分(simplified acute physiology score II,SAPSII)的组合模型认为,低T4水平是脓毒症短期预后的独立标志物。孙才智等[17]回顾性分析结果显示,脓毒性休克患者T3、FT3越低,病情越重,预后越差(P<0.05),T3预测预后的最佳截点为0.535 nmol/L, 敏感度为83.9%,特异度为82.6%。TSH对脓毒症死亡率的预测存在争议,但在神经康复患者中,较低的TSH与不良预后相关,升高的TSH有利于患者早期康复[13]。

血清THs与脓毒症病情及死亡率相关。NTIS在不同疾病、疾病不同阶段表现不同,有研究[30]将其分为低T3状态、高T4状态、低T4状态和恢复状态,随病情好转,血清THs水平可恢复,动态监测血清THs水平有较大意义。

5.2THs与脓毒症的治疗 NTIS由原发疾病,如营养不良、炎症和肾功能不全等引起[25, 31-32]。THs替代治疗存在药物过量和神经内分泌轴恢复延迟的风险,可能会增强血液动力学,提高机体代谢率,似乎不会改善患者预后。脓毒性休克患者THs替代治疗中,心房颤动、肺动脉高压及心力衰竭等风险也相应增加[23]。

但也有学者提出不同观点。研究[33]发现,脓毒性休克大鼠NTIS模型补充T3可促进III型上皮细胞表面活性物质合成,对脓毒症引起的肺功能障碍有益。也有研究[34]证实,脓毒症大鼠补充THs是有益的,且死亡率降低(P<0.05)。关于THs治疗人类脓毒症的报道较少。有研究[35]对11例脓毒性休克合并NTIS的患者进行替代治疗,但该研究非随机,时间久远,参考意义不大。Sciacchitano等[14]对4项危重患者合并NTIS的高质量介入性随机临床试验进行荟萃分析,结果显示,不同研究在补充剂类型、给药途径、剂量和治疗持续时间方面比较,差异有统计学意义,表明THs在水电解质平衡和肾脏血流动力学方面有治疗作用,但未能证明THs替代治疗的整体益处。

由于THs的基线水平未知,在脓毒症不同阶段动态变化[36],其水平变化不仅局限于疾病期间血清THs浓度的降低,还包括THs在复杂器官和组织中代谢的特异性变化。因此,使血清中的THs浓度正常化并不等于使THs组织浓度和局部THs作用正常化,短期内替代治疗可能是安全的,长期服用的效果尚不清楚,治疗是否有效仍未知。

6 小结

综上所述,脓毒症期间THs发生变化较常见,这种变化在疾病早期可能是适应性的,但随病情进展,有可能进一步危害患者的器官功能,增加病死率。目前认为,THs的变化与脓毒症的预后有相关性,是否需THs替代治疗仍存争议,今后应开展更多的随机对照试验以进一步探讨THs在脓毒症中的预后价值,补充THs的潜在治疗价值。