肝移植适应证的变迁

李俊杰，杨健，郑虹，沈中阳（天津市第一中心医院肝脏移植科，天津 300000）

自1963 年美国医生Starzl 施行世界首例人体原位肝移植以来，临床肝移植历经60 年的发展，取得了巨大进步，各种类型的终末期肝病均已纳作肝移植适应证［1］。适应证通常是指适合于采用某一治疗措施的疾病或情况，而伴随时代与科技的进步，适应证常经过悄然变迁而促成历史性跨越。回眸肝移植发展历程，同样可见证其适应证变迁的细节与成果。麻醉及重症医学的能力提升，使得病情危重、高龄、营养障碍（严重肌少症或重度肥胖）、并发糖尿病或心血管疾病等复杂病症的候选受者允许接受肝脏移植［2-3］。外科技术的改进使得复杂性门静脉血栓症等不再成为肝移植手术的禁忌。新型抗病毒药物的研发与应用，惠及病毒性肝炎及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者，不仅改变着病毒性疾病的自然史与流行态势，同时改变了适应证的内涵与构成要素。新规抗肿瘤药物的研发与肿瘤治疗模式的转变（新辅助治疗、降期治疗等），正在促进肝移植技术优势的有效拓展，肝移植肿瘤学再度兴起［4-6］。囿于篇幅，本文仅总结了成人肝移植适应证变迁，未述及儿童肝移植的相关议题。

1 良性疾病肝移植适应证的变迁

各种非肿瘤原因引起的肝脏损伤，统称为良性肝病，其肝移植适应证主要包括：因病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性相关肝病等导致的肝硬化失代偿，无法通过其他方法挽救的急性、慢加急性、慢性肝脏功能衰竭，无法通过药物或其他方法有效解决的布加综合征、肺动脉高压、遗传性门静脉高压症、门脉血栓形成等肝血管疾病，氨基酸代谢异常、铜代谢异常、糖原代谢异常、先天性胆道闭锁等代谢性或遗传性肝病［7］。美国肝病协会和美国移植协会实践指南（2013 版）中提到严重的急性或晚期慢性肝病内科治疗已经达到极限，适合行肝移植。肝硬化患者一旦出现一个指出的并发症，如腹水、肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血或肝细胞功能障碍导致终末期肝病预后模型（model for endstage liver disease，MELD）评分≥15 分，应该考虑肝移植评估（1A）［8］。我们对于常见且适应证发生重大变化的良性肝病做以总结。

1.1 肝功能衰竭的肝移植适应证：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是一种具有多种病因的由急性肝损害进展而来的疾病，可迅速导致患者病情恶化并发展为多器官功能障碍［9-12］。目前主要的挑战是早期识别哪些患者不能通过标准药物治疗存活，而只能通过肝移植以确保生存［13］。既往世界范围内选择ALF 患者行肝移植治疗主要参照克利希标准〔同时满足以下2 个条件：Ⅰ～Ⅳ期肝性脑病；凝血因子V 活动度＜20%（年龄＜30 岁）或凝血因子V 活动度＜30%（年龄＞30 岁）〕和国王学院标准（对乙酰氨基酚引起的ALF：充分液体复苏后动脉血pH 值＜7.3 或PT ＞100 s（INR ＞6.5）、血肌酐＞300 μmol/L、肝性脑病Ⅲ～Ⅳ期;非对乙酰氨基酚引起的ALF：PT ＞100 s，或满足以下任意3 项：PT ＞50 s，胆红素＞1538 μmol/L，年龄＜10 岁或＞40 岁，发生黄疸至发生肝性脑病的时间＞7 d，非甲型或乙型病毒性肝炎、药物性或其他不确定因素）［15-15］。近些年，随着人工肝等技术的进展，40 岁以下、HE 表现较轻的超急性肝功能衰竭患者更容易自然恢复［16］。超急性或急性期患者早期应用人工肝支持（包括血浆置换、白蛋白透析和CRRT）对非肝移植生存率的改善最为显著［17］。

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一种可引起强烈全身炎症反应、多器官衰竭和短期高病死率的临床综合征［18］。目前，肝移植（liver transplantation，LT）仍然是唯一可能提高ACLF 患者生存率的潜在治疗方法［19］。现有的器官分配系统依赖于传统的疾病严重程度评分，如MELD、MELD Na 和Child-Pugh 评分等，但其在预测ACLF 28 d 及90 d 病死率方面的表现并不令人满意［20］。ACLF 已经被确定为一个独立的临床病种，具有独特的病理生理学、临床病程和预后。与CLIFC-ACLF（chronic liver failure consortium，ACLF）评分相比，传统的MELD 评分仅评估肝、肾和凝血功能3 个方面，不能捕捉到脑、呼吸或循环系统的衰竭导致的独立死亡风险，进而忽略了ACLF 的严重程度［21］。例如在等待名单上的2 级和3 级ACLF 患者即使MELD 评分低于25 分，其病死率仍然很高，而没有器官衰竭或ACLF 的等待移植患者30 d 后生存率为90%，而在有3 个或3 个以上器官衰竭的情况下只有不到10%［22］。综上所述，现有的分配系统低估了等待名单上ACLF 患者的死亡风险，应进行修订。根据目前大多数肝移植中心的器官分配政策，ALF患者在列入名单后享有器官分配的1A 级最高优先权［23］。近期大样本研究发现，与状态1A 的患者相比3 级ACLF 患者在列入等待移植名单后14 d 内死亡或被除名的风险更高。考虑到这些发现以及自1998 年以来ALF 人群的无移植生存率从32.9%显著提高到61.0%，目前英国已尝试将重度ACLF 患者与ALF 患者在器官分配方面享有同样的1A 优先权，这应该是一个更加合理的选择［24］。

1.2 病毒性肝炎肝硬化肝移植适应证：因为移植物在移植后会再次感染肝炎病毒，进而造成移植物丢失，所以HBV 曾经被认为是LT 的禁忌证［25］。随着乙肝免疫球蛋白（hepatitis b immunoglobulin，HBIG）和核苷类似物（nucleotide analogues，NUCs）的引入，显著改善了肝移植术后的结局，使患者和移植物的存活率与其他病因的肝移植患者相似［26］。在移植候选者中，抗病毒治疗降低了病毒载量，从而降低了移植物再感染的风险，而在肝移植后，抗病毒治疗的作用是防止移植物再感染和肝病的复发，从而促进患者的长期生存［27］。目前HBV 相关失代偿期肝硬化及其并发症（包括慢加急性肝衰竭和不可切除的HCC）已成为肝移植的主要适应证，联合应用NUCs（ETV、TDF 或TAF）和HBIG 已成为肝移植术后HBV 患者管理的金标准［28］。在我国，尽管乙肝相关性肝病接受肝移植的患者还占了患者中的多数，但我们能预见到随着新生儿出生后疫苗接种、乙肝孕妇分娩时的阻断以及慢性乙肝患者规律抗乙肝治疗的应用等措施的进行，使得未来乙肝患者数量将明显下降，因此接受肝脏移植的人数在未来也会出现明显下降［29］。

尽管丙型肝炎相关终末期肝病一直被列为肝移植的适应证，但是部分术后复发患者因为缺乏有效的抗病毒治疗，最终导致移植物失功，针对丙型肝炎复发的二次移植存在争议。近年来出现的新型抗HCV 病毒药物（DAAs，如索非布韦、维帕他韦等）具有良好的治疗效果和耐受性，可以广泛地应用于丙型肝炎相关终末期肝病的各个阶段、肝移植围手术期以及移植后，因此能够很好的控制丙肝病毒，使得丙肝相关终末期肝病成为良好的肝移植适应证［30］。以往在欧美国家因丙型肝炎肝硬化接受肝移植的患者比例占绝对多数，而随着丙肝治疗的突破，丙型肝炎患者数量呈现了明显的下降，因此接受肝脏移植的丙肝相关患者人数也出现了明显的下降［31］。

1.3 酒精性肝硬化的肝移植适应证：酒精相关性肝病（alcohol related liver disease，ARLD）仍然是慢性肝病的主要构成之一，在世界范围内其发病率仍在上升，ARLD 已成为肝移植的主要适应证之一［32］。尽管再次饮酒会增加移植肝失功的风险，但ARLD肝移植的1、5 年和10 年生存率分别为85%、74%和59%，与其他适应证（如肝细胞癌）临床结局相当［33］。近年关于治疗ARLD 肝移植的某些观点发生了改变［34］，以往普遍认为需要在移植前戒酒6 个月以降低酒精依赖症复发的风险［35］。研究发现，采用几种已开发的预测模型能够判别再次饮酒的风险，对移植受者进行筛选并强化戒酒的随访及干预，而提早行肝移植治疗，其生存获益显著优于既往戒酒期大于6 个月的受者［36］。

2 恶性肿瘤疾病的肝移植适应证变迁

常见的成人肝脏恶性肿瘤包括原发于肝脏的肝细胞癌及胆管细胞癌，以及继发于肝脏的转移性肝癌（如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、神经内分泌瘤等）。还有一些少见肿瘤，如肝母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、肝血管肉瘤等。在肝移植技术探索的早期，许多接受肝移植的晚期肿瘤受者发生肿瘤复发，预后不良，普遍受到业界质疑。直至1983 年才由美国国立卫生研究院认可：局限于肝脏但不适于切除的原发性肝脏恶性肿瘤可能是移植的指征［37］。肝移植治疗带来的生存获益与供体短缺之间的平衡，是建立肝移植适应证标准的重要因素，也受社会、经济、人文等环境因素的影响。

2.1 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）肝移植适应证：在肝移植治疗恶性肿瘤的早期，因为手术后极高的复发率并影响最终结果，而被大家所质疑。直到米兰标准的出现，将术后的复发率降到了10%左右，因此米兰标准被认为是HCC 肝移植的金标准。但因为过于严格的筛选标准使得部分患者失去救治机会，因此后续有许多研究致力于在不影响生存率的前提下扩大米兰标准，许多研究发现适度扩大肿瘤标准可以达到与米兰标准相当的生存率［38］。许多肝移植术前预测模型除了将各种肿瘤负荷临界值纳入标准外，还纳入了血清标志物，以更准确的反应肿瘤的恶性程度［39］。有研究发现肝移植后存活率在甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）为20 ng/ml 以上时，随着AFP 的升高存活率下降，因此将AFP ＞1000 ng/ml 作为排除LT 的临界值［40］。其他与肝移植后不良预后相关的血清标志物临界值还包括中性粒细胞与淋巴细胞比值＞5， AFP-L3 ＞35%， des-γ 羧基凝血酶原＞7.5 ng/ml，但这些发现尚未得到充分验证［41］。此外，UCSF 标准（单个肿瘤直径＜6.5 cm，或最大的肿瘤直径不超过4.5 cm，且最多有3 个肿瘤，总直径＜8 cm）、多伦多标准（单个肿瘤直径＜8 cm，或最多有3 个肿瘤，每个肿瘤直径＜5 cm）和杭州标准（单个肿瘤直径＜9 cm，或最多有3 个肿瘤，每个肿瘤直径＜5 cm）等超出米兰标准（单个肿瘤直径＜5 cm，或多个肿瘤，每个肿瘤直径＜3 cm，最多3 个肿瘤）的预测模型研究表明，超米兰标准HCC 患者的肝移植后生存率亦可以接受［42-43］。

随着各类系统性和局部区域性治疗方法的发展，目前另一争论的焦点是，是否应选择性的将肿瘤侵袭门静脉纳入LT 的可接受适应证。既往研究认为10% ～ 40%的HCC 患者在诊断时发现门静脉肿瘤栓子形成（portal vein tumor thrombus，PVTT）， 其 存 在 与 预 后 不 良 相 关，HCC-PVTT 是肝移植的禁忌证并且只推荐姑息治疗［44］。近年来随着各类降期治疗技术的发展，已有多个移植中心尝试对降期的HCC-PVTT 患者行肝移植治疗，并取得了可接受的结果［45］。对使用立体定向放疗联合或不联合经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE），或联合全身治疗成功降期的患者行肝移植治疗，多个研究显示均可实现5年OS为53% ～ 60%，而未接受移植的患者为0%［46］。LT 实际上可能是这些传统观念上只适合姑息治疗的HCC-PVTT 患者长期生存的唯一希望［47］。

2.2 胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）肝移植适应证：胆管癌是一种起源于胆道上皮的侵袭性恶性肿瘤，以肝门部胆管癌最常见，5 年总生存率低于10%，通常由于就诊时疾病局部晚期而无法实现根治性手术切除［48］。因为预后差，因此CCA 既往被认为是LT 的禁忌证［49］。CCA 的LT 低生存率一直持续到20 世纪90 年代初，在当时发表的一系列研究中，5 年总体生存率低于17%，复发率大于50%［50］。随着新辅助放化疗的发展，梅奥诊所（Mayo clinic）2019 年发布了他们的肝门部胆管癌（phCCA） LT 数据，对于符合入选标准（在技术上无法切除的早期phCCA，影像学肿瘤直径＜ 3 cm，无转移或淋巴结累）的不可切除phCCA 患者给予新辅助治疗即体外放疗联合5-氟尿嘧啶静脉滴注、经导管腔内放疗、口服卡培他滨后行肝移植，其5 年生存率可达68%，预后明显优于根治性手术切除［51］。导致符合条件的phCCA 越来越多地被接受为LT 的适应证，并在一些经验丰富的中心成为治疗标准［52］。

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）多数情况也被认为是一种肝移植的禁忌［53］。iCCA是CCA 中最不常见（约10%）的亚型，其极低的发病率导致目前所有研究均存在显著临床差异而难以得出有力的结论及解释［54］。大多数患者因推测为HCC 而接受移植，通常在移植前不接受新辅助全身治疗，而只是接受如射频消融等局部治疗，5 年OS和DFS 分别为25%和28.6%［55］。近年来有研究认为，iCCA LT 的不良预后可能是由于患者选择不当所致，非常早期不可切除的小于2 cm 的iCCA LT 似乎具有良好的预后，但需要更多的证据。越来越多的人认为不可切除的iCCA 可能像phCCA 一样成为LT 的扩展指征［56］。2020 年，欧洲CCA 研究网络（European Network for the Study of CCA）在一份共识声明中认可了LT 作为iCCA 潜在治疗选择的价值，并建议合并肝硬化的不可切除的极早期iCCA（≤2 cm）应特别考虑LT 治疗［57］。

2.3 继发性肝脏恶性肿瘤肝移植适应证：结直肠癌（colorecta lcancer，CRC）是全球第三大常见癌症，超过50%的患者可出现肝脏转移［58］。CRC 肝转移对患者生存影响巨大，手术切除肝转移瘤可以延长生存期甚至治愈，5 年和10 年生存率分别为42%和25%，但3 年的复发率为60% ～ 70%，肝脏是最常见的复发部位，且手术切除并不总是可行的［59］。以往将原发病灶切除超过2 年，且无肝外转移的病例做为肝移植的适应证，近些年随着内科治疗的进步，许多移植中心将适应证标准进行了修订［60］。目前通常以Oslo 评分（LT 时肝脏肿瘤进展、最大肿瘤直径≥5.5 cm、CEA 水平升高＞80 ng/ml、原发肿瘤切除与肝移植之间的间隔小于2 年）做为预测肿瘤复发的参考标准，评分越高，则复发风险越大［61］。不同中心根据各自研究制定了自己的适应证标准，罗切斯特大学标准为原发肿瘤切除、对化疗治疗有反应超过12 个月、没有明确肝外转移、CEA ≤80 μg/L、ECOG 评分为0 ～ 1 分、年龄≤65 岁、没有KRAS 或TP53 基因突变、Oslo 评分≤ 2。克利夫兰诊所的标准为原发肿瘤切除超过12 个月、对化疗治疗有反应6 ～ 12 个月、没有明确肝外转移、CEA≤100 μg/L、ECOG 评分为0 ～ 1分、年龄≤65岁、没有BRAF 基因突变。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）是多发生于小肠、直肠和/或胰腺的进展缓慢的神经内分泌性质的肿瘤，它的原发病灶通常长时间无症状，之后通过门静脉系统转移到肝脏后被诊断［62］。神经内分泌肿瘤肝转移（neuroendocrine tumor liver metastasis，NELM）病变通常是多发性的，而且往往无法行肝脏手术切除［63］。肝移植一直被认为是NELM 的治疗选择之一，2007 年米兰研究组提出了米兰NET 肝移植标准：病理证实为低级别神经内分泌肿瘤（Ki67 指数小于10%）伴或不伴类癌综合征；原发性肿瘤通过门静脉系统进行静脉回流；原发病灶在肝移植前已完全切除；肝实质受累率不超过50%；移植前至少6 个月病情好转或稳定；受体年龄在55 岁或以下（之后被拓展为60 岁以下）［64］。2016 年米兰研究组验证了米兰NET 肝移植标准的临床疗效，在设定标准内移植组的10 年总生存率达88.8%而非移植组为22.4%，平均生存获益为额外增加了38.43 个月的生命［65］。近些年，NELM 的患者亦可以采用多器官移植（MVT：肝-胰腺-肠移植）治疗，MVT 的基本原理包括通过切除所有腹部器官和淋巴系统来根治性和完全切除原发性、可见的和微观的转移性肿瘤［66］。目前不同移植中心的MVT 治疗NET 的适应证标准不同，但米兰- NET 肝移植标准通常适用于MVT 候选者，尽管目前MVT的研究有限，MVT 因其良好的疗效应该得到肯定和推广［67］。

3 肝移植适应证构成要素变迁

中重度肺动脉高压曾因为围手术期高病死率成为肝移植的禁忌证［68］。一项1205 例PoPH 肝移植的大样本回顾研究显示，中重度肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH）患者比轻度或无PAH 患者LT 后的年生存率降低，且mPAP ≥50 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）被认为是LT 的禁忌证［69］。近些年随着降低肺动脉压药物的完善，以及体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技术的应用，这一禁忌也得到了突破。美国最近采用的新医疗方案称，只要患者术前肺血管阻力PVR ＜400 dyn·s·cm-5，中度PoPH 患者在药物治疗后mPAP ＜35 mmHg，短期LT 预后良好［70］。

因为LT 术后不能抑制HIV 病毒血症、防止机会性感染和HIV 的进展且移植后存活率较低，所以具有HIV 感染曾被认为是LT 的绝对禁忌证［71］。在高效抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）存在的今天，HIV 感染者的病死率和机会性并发症显著下降，使HIV 成为一种可控的慢性疾病。因此在联合ART 的情况下，可以重新考虑LT 作为合并HIV 的终末期肝病患者挽救生命的治疗方式［72］。美国和欧洲移植中心的观察性研究结果显示，肝移植作为这一类患者的标准治疗是可行的［73］。

遗传代谢性疾病：一些先天性缺陷的代谢性疾病，如肝豆状核变性、高草酸尿症、酪氨酸酶缺乏、甘氨酸血症、苯丙酮尿症、糖原贮积病等随着医学技术的进步，尤其是基因治疗的深入，结合特殊饮食治疗、药物治疗以及其他干预手段等，未来可以使得一些患者避免进行肝移植［74］。

4 外科技术的进步对于适应证的影响

外科技术的进步使得有些以往认为是手术禁忌的情况不再成为障碍，如门静脉血栓。也由于肝移植技术的进步，尤其是活体肝移植技术的开展，将肝移植技术应用于普通肝胆手术，使得以往不可能的手术成为可能，如自体肝移植手术。

如同凝血功能异常一样，肝硬化患者的纤溶功能同样受到影响，因此门静脉血栓的发生率很高［75］。血栓的存在会造成肝脏游离过程的出血增加、取栓过程中会引起血管的损伤及大量出血、取栓不完全会影响手术预后，因此以往门静脉血栓被认为是肝移植手术的相对禁忌证［76］。随着外科技术的进步，目前门静脉血栓已经不再成为禁忌。

随着肝移植技术的进步，尤其是随着活体肝移植的开展，将肝移植技术和理念应用到普通肝胆外科手术中，也对其产生了影响。部分肝包虫病或侵及下腔静脉的肝癌无法在体接受切除治疗。利用肝移植技术将肝脏整体切除，在体外无血流的状态下进行病灶切除及血管修补，再将保留的肝脏植入体内，从而完成病灶的切除，这就是自体肝移植［77］。这是移植技术应用于普通肝胆手术的典型例子，由此也拓展了移植的适应证。

各种原因造成的高致敏状态是制约尿毒症患者接受肾脏移植的重要障碍。使用辅助肝移植技术，利用肝脏特有的免疫特性，通过移植部分肝脏完成免疫吸附，从而降低循环中预存抗体，进而保障肾移植的手术安全，成为高致敏肾移植患者的有效治疗方法，目前已经逐渐应用于临床［78］。因此，高致敏尿毒症也成为肝移植的适应证之一。

总之，在过去几十年中，随着医学技术的进步，肝移植手术的适应证也发生了极大改变，临床疗效取得显著的提高，使得更多的患者获益，尤其是让一些以往认为没有机会接受手术的患者获得了救治。随着医疗技术的不断发展，适应证标准还会出现新的变化。