白芍的化学成分和药理作用研究进展

崔红倩，迟宇昊，申 远

(新乡医学院药学院中药学教研室,河南 新乡 453003)

白芍为毛茛科植物芍药(PaeonialactifloraPall.)的干燥根,赤芍为芍药(P.lactifloraPall.) 或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch.)的干燥根[1]。在《神农百草经》里记载的芍药“味苦,平,主邪气腹痛,除血痹,破坚积,寒热,疝瘕,止痛,益气”[2],其中尚未将白芍和赤芍区分开。南北朝时期陶弘景[3]的《本草经集注》最早明确提出白芍、赤芍之名,其曰:“芍药今出白山、蒋山、茅山最好,白而长大,余处亦有而多赤,赤者小利”。《千金要方》中记载“凡茯苓、芍药,补药须白者,泻药须赤者”,人们逐渐意识到白芍、赤芍功能的差异[4]。《注解伤寒论》首次提出“芍药,白补而赤泻,白收而赤散也”[5]。现代研究表明,白芍和赤芍的化学成分中都含有单萜类物质,包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷、苯甲酰羟基芍药苷等[6]。《中华人民共和国药典》(以下简称药典)规定,白芍含芍药苷不少于1.6%,赤芍含芍药苷不少于1.8%[1]。赤芍、白芍植物主要来源相近,化学成分相似,但在炮制加工、功效及临床应用等方面区别明显。在炮制方面,白芍为夏秋二季采挖,洗净,除去头尾及细根,置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮,晒干;赤芍为春秋二季采挖,除去根茎、须根和泥沙,晒干;即加工过程中,白芍蒸煮去皮,而赤芍直接晒干。在功效及临床应用方面,白芍善“养血调经、柔肝止痛、平抑肝阳”,临床上常用于治疗血虚萎黄、月经不调、腹痛、胁痛、四肢挛急疼痛、头痛、痛经等。赤芍善“清热凉血、散瘀止痛、清泻肝火”,临床上用于温毒发斑、血热吐衄、肝郁胁痛以及肝火上攻导致的头痛、目赤、疮汤痈肿等[7]。本文总结了近年来有关白芍化学成分和药理作用的研究进展,旨在为白芍的药物有效成分基础研究和指导临床合理用药提供理论依据和参考。

1 白芍的化学成分

迄今为止,从白芍中已经分离并鉴定出了140种化学成分,其中单萜及其糖苷类33种、黄酮类13种、鞣质类10种、有机酸类9种、三萜类9种、杂萜类4种、甾体类4种和苯乙醇苷类3种,这些复杂的化学成分使得白芍具有广泛的药理作用。

1.1 萜类化合物

白芍的萜类化合物骨架包括单萜类、单萜苷类和三萜类。芍药内酯苷和芍药苷是从白芍中提取的同分异体,属于单萜苷类,是白芍的主要药效成分。1963年有研究者第1次从芍药根中提取出芍药苷,这是发现最早的一种蒎烷单萜苷[8]。采用乙醇回流提取的方法,可从白芍干燥根中得到芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等具有生理功效成分的混合物,总称白芍总苷,其中芍药苷的含量占白芍总苷90%以上。白芍中发现的单萜糖苷化合物之所以如此多样化,主要是在于其独特的化学结构,即“笼状”的蒎烷骨架。蒎烷型和对薄荷烷型单萜及其苷类是芍药属的特征性化合物[9]。三萜类化合物是白芍中另一主要成分,为多个异戊二烯去除羟基后相连而成。FU等[10]在白芍中提取出2种新的三萜类化合物 paeonenoide D和paeonenoide E,并分离得到了9种三萜类化合物。三萜类的代表成分有齐墩果酸、常春藤皂苷元、白桦脂酸、3β-羟基-11α,12α-环氧-齐墩果-28,13β-交酯[11]、11α,12α-环氧-3β,23-二羟基-30-去甲齐墩果-20-烯-28,13β-交酯[12]。另外,2019年WANG等[13]利用硅胶柱等浓度洗脱方法分离得到了4种杂萜类化合物。

1.2 挥发油类

白芍含有大量的挥发油,采用水蒸气蒸馏法提取白芍的挥发油,其收率可以达到1.0%[14]。赵朕雄等[15]对不同产地白芍中的挥发油成分进行鉴定发现,白芍挥发油中含量最高的是棕榈酸,其含量约为 54.48%。另外,白芍挥发油中还含有桃金娘醛、十五酸、十七烷、肉豆蔻酸、十六烷、丹皮酚、伞花烃、桃金娘醛、冬青油、紫苏醇、苯甲醛、樟脑、十五烷、月桂醛和亚油酸等55种挥发油成分[8],白芍的镇咳平喘作用也离不开其挥发油成分。

1.3 黄酮类

黄酮类成分也是白芍发挥药理作用的重要成分,白芍的抗炎和抗氧化作用均离不开其黄酮类成分。迄今为止,已从该类植物中发现了大约59种黄酮类化合物,代表性的有山柰酚、紫云英苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、儿茶素、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖酸苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷[16]等。

1.4 多酚类化合物

多酚类化合物是一种广泛存在于植物体内的多元酚类化合物,白芍中的多酚类化合物主要是以没食子酸为基础的多酚类化合物。目前,从白芍中分离出多种没食子酰多酚类化合物,确定的包括l,2,3,4,6-五-O-没食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3,6-四-O-没食子酰-β-D-葡萄糖、l,3,6-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖和l,2,6-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖[17]等。

1.5 其他成分

除了上述主要活性成分外,白芍中还有许多其他有效成分,如甾体类、有机酸类、多糖类等。白芍含有的甾体类化合物有caudatin-3-O-(4-O-甲基-β-D-环吡喃糖基)-(1→4)-α-D-烯雄吡喃糖基(-1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基吡喃糖、caudatin-3-O-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-α-D-烯雄吡喃基-(1→4)-β-D-二氨基吡喃基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷等[14];有机酸类有苯甲酸、没食子酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、原儿茶酸、原儿茶醛、正十六酸[18]。余宏凯等[19]对白芍水提液进行分离纯化得到一种以D-葡萄吡喃糖为主的多糖蛋白复合物,其中蛋白含量为13.2%,总糖含量为85.0%。

2 白芍的药理作用

白芍为常用的中药,中医古籍记载白芍有养血调经、柔肝止痛、平抑肝阳的功效,可用于治疗月经不调、经行腹痛、崩漏以及自汗、盗汗等症状。然而,现代药理学研究发现了白芍的众多生物学活性,如白芍中的萜类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗凝血、镇静和镇痛等作用[20];黄酮类化合物具有抗炎、抗哮喘作用[21];挥发油类如冬青油具有镇咳、平喘和祛痰的作用,伞花烃具有镇咳、平喘的作用,亚油酸具有抗氧化作用[15];这些为白芍的进一步研究开发提供了广阔空间。从白芍中提取的主要生物活性成分芍药苷具有抗炎、抗纤维化和抗细胞凋亡等多种药理活性。据报道,芍药苷可以通过抑制肿瘤生长的方式发挥抗肿瘤作用[22]。此外,芍药苷是许多中成药如脑血栓片[23]、芍药甘草汤[24]、芎芍胶囊[25]、排脓散[26]和关节康[27]的活性成分,用于治疗中风、痛经、类风湿性关节炎和其他炎症性疾病及自身免疫性疾病等。

2.1 镇痛作用

芍药苷和芍药内酯苷均具有镇痛作用,其镇痛机制可能与升高血清和大脑皮层中β-内啡肽(beta-endorphin,β-EP)水平、减少大脑皮层前列腺素E2生成或释放有关[28];其中芍药苷镇痛效应与其作用于腺苷A1受体进而抑制H+激活电流有关[29]。房伟[30]采用热板法观察白芍对小鼠的镇痛作用,研究发现,当白芍总苷剂量为200 mg·kg-1时,在给药0.5 h后能起到良好的镇痛效果。秦亚东等[31]研究发现,白芍醇提物和水提物均具有镇痛作用,且醇提物作用强于水提物,但白芍醇提物和水提物的镇痛作用不及阿司匹林。ZHANG等[32]研究发现,白芍可能通过炎症介质调节瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道、Ca2+信号通路和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体来减轻疼痛。白芍及其提取物不仅可以通过调节前列腺素、相关受体和信号转导通路等多种途径发挥镇痛作用,还可拮抗抗体对吗啡等西药镇痛作用的耐受,与甘草、川乌、马钱子等中药配伍后,还具有一定的增效减毒作用[33]。

2.2 抗炎和免疫调节作用

炎症是机体对于刺激的一种防御性反应,可以由物理、化学、生物等多种因素导致。有研究发现,白芍总苷的抗炎作用可能与调节免疫细胞、调控细胞因子和有关化学物质以及影响环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)相关信号通路和蛋白表达有关[34]。目前已上市的抗炎免疫抑制药白芍总苷胶囊能改善类风湿性关节炎患者的病情,减轻患者的症状和体征,并能调节患者的免疫功能。王双等[35]研究发现,白芍水提物具有抗炎作用,其作用机制可能与抑制炎症过程中脂质过氧化产物的生成、减少血液中前列腺素E2的合成以及抑制局部组织前列腺素E2、一氧化氮的合成或释放有关。贺妮等[36]研究证明,白芍提取物可能通过作用于单胺递质系统来抑制炎症因子释放,从而产生抗炎和抗抑郁的效果。白芍总苷可通过多种途径抑制自身免疫反应并双向调节免疫功能,维持机体耐受[37]。硬皮病是一种自身免疫性疾病,LI等[38]研究发现,在博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型中,白芍总苷通过抑制Ⅰ型干扰素信号转导通路上游和下游的多个靶点来改善皮肤纤维化;进一步研究发现,白芍总苷通过抑制硬皮病小鼠皮肤组织中的T细胞趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)9和CXCL10,阻碍了M2型巨噬细胞的极化及其促纤维化作用,并减少了细胞毒性T淋巴细胞及其细胞毒性颗粒。

2.3 抗抑郁作用

药理学研究表明,白芍中的芍药苷能有效改善模型大鼠抑郁样状态,其机制可能与调节神经内分泌免疫系统和代谢通路紊乱有关[39]。在强迫游泳造成的急性抑郁大鼠模型中,给予芍药苷可显著增加大鼠血清和海马区脑源性神经影响因子水平,并对海马区的病理形态具有改善作用[40]。芍药苷已被证明对所有测试的小鼠和大鼠抑郁模型(包括慢性不可预知的轻度应激、强迫游泳实验、悬尾实验、药物诱导、中风后抑郁和更年期相关抑郁症等抑郁模型)均有抗抑郁活性[41]。

2.4 保肝作用

白芍具有养血柔肝的功效,是中医药治疗肝炎、肝硬化的主要组成药物,而白芍总苷可通过多种信号通路、多靶点诱导肝癌细胞凋亡,抑制肝癌细胞的侵袭和增殖,阻止肿瘤细胞转移,从而达到保护肝脏的目的[42]。白芍总苷可抑制氧化应激,最终保护肝细胞免受过量酒精摄入引起的脂质过氧化[43]。一项针对白芍总苷药动学和药效学的研究发现,白芍总苷对急性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纤维化和肝癌均具有保护作用[44],但具体机制仍需进一步研究。此外,白芍总苷还可降低大鼠的血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和总胆红素水平,对肝功能具有显著保护作用[45]。

2.5 抗肿瘤作用

据报道,白芍重要成分芍药苷可在肺癌[46]、肝癌[47]、乳腺癌[48]、膀胱癌[49]等多种常见恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用。已有研究表明,芍药苷可以通过抑制神经胶质瘤细胞中S期激酶相关蛋白的表达发挥抗肿瘤作用[50]。芍药苷还可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、增强放化疗敏感性等途径发挥抗肿瘤作用[51]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤组织中数量最多的免疫细胞之一,可以通过多种不同机制影响肿瘤发生发展。有研究发现,在小鼠乳腺癌模型中,白芍总苷通过阻碍TAMs在肿瘤微环境中的滞留,促进T细胞浸润和活化,改善免疫抑制微环境,从而阻止肿瘤细胞的逃逸和生长[52]。

2.6 降血糖作用

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起的持续性高血糖为特征的慢性代谢性疾病,伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。根据国际糖尿病联合会的数据,2021 年全球糖尿病患病率达到 10.5%(5.366 亿人),预计到 2045 年将达到 12.2%(7.832 亿人)[53]。JUAN等[54]研究表明,白芍提取物通过促进组织对葡萄糖的摄取、抑制葡萄糖的吸收和糖异生转录而表现出抗糖尿病功能。同时,白芍总苷可通过增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶以及降低组织脂质过氧化物水平显示出对糖尿病肾病肾功能的保护作用[55]。白芍提取物还可以提高过氧化氢诱导的肝癌细胞HepG2的存活率,并通过降低组织脂质过氧化物水平和增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平来减轻氧化应激。有研究显示,白芍的体积分数70%乙醇提取物可以减轻高血糖斑马鱼的血糖水平和周围运动神经损伤[56]。ZHANG等[57]的最新研究发现,白芍的乙酸乙酯馏分不仅可以通过降低丙二醛和活性氧水平、改善细胞凋亡以及增加谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、Na+/K+-ATP和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性来减轻H2O2诱导的HepG2细胞氧化应激,还能显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平,并改善其糖耐量。

2.7 其他作用

白芍不仅有抗炎镇痛、抗抑郁、抗肿瘤、降血糖等作用,还具有治疗妇科疾病和干燥综合征、减轻脂多糖诱导的肠道损伤等作用。白芍是治疗月经不调、痛经、崩漏等妇科疾病的常用药[58-59]。韩莹等[60]研究证明,白芍的有效成分对子宫具有特异性作用,白芍提取物可影响小鼠离体子宫运动,表现为低浓度时呈兴奋、高浓度时呈抑制的作用,且能减少乙酰胆碱、组胺引起的子宫收缩。杨德芳等[61]研究发现,白芍提取物具有促进雌激素分泌和子宫发育的功能,且芍药苷能明显抑制催产素引起的子宫收缩[62]。白芍还可与当归配伍,治疗多种妇科病,如不孕症、多囊卵巢综合征、盆腔炎症性疾病、异位妊娠等[62]。人颌下腺细胞体外实验研究显示,白芍的化学成分β-谷甾醇可以促进其M型乙酰胆碱受体3的表达,刺激唾液分泌,治疗干燥综合征,并可能改善其预后[63]。另有研究发现,白芍多糖可以缓解脂多糖诱导的小鼠肠道损伤和肠道微生物失调,其机制是通过缓解氧化应激和改变某些细菌的丰度从而改善小鼠肠道微生物群的组成[64]。白芍和赤芍配伍还可治疗皮肤科疾病[65]。

3 结论

白芍应用广泛,通过对白芍的不断深入研究,目前已从白芍中分离鉴定得到众多的活性成分,包括萜类、黄酮类、多酚类、挥发油类以及多糖类等。现代药理学研究表明,白芍具有镇痛、抗炎和免疫调节、抗抑郁、保肝、降血糖等作用,被广泛用于治疗吐血、淤血、痛经、癫痫、癌症、肝病及糖尿病等方面。白芍因其不断地被分离鉴定出新的化合物而更加具有独特的研究价值,人们探索白芍的兴趣也日渐浓厚,但目前仍存在一些需要解决的问题:(1)目前市场对白芍的需求量越来越大,而白芍的自然播种萌发率低、生长周期长,导致市场供需矛盾越来越紧张,因此,培育高产量、高品质的白芍仍是需要努力的方向;(2)有关文献仅对白芍中的白芍总苷进行研究,对于白芍的其他成分和(或)其整体效果的研究还不够深入,并且对其活性成分及作用机制也有待进一步探究,如许多文献对白芍抗抑郁的药理作用进行了广泛讨论,但由于目前尚未明确抑郁症的发病机制,仍然无法对抑郁症进行针对性的治疗;(3)研究白芍及其组方临床疗效的试验样本量一般较少,还存在实施不规范、方法学质量参差不齐等问题,在后期的研究中应加以改进。

白芍作为我国常用传统中药材,有着悠久的药用历史及民间使用记载。尽管近年来国内外学者对白芍进行了广泛的研究,但仍然缺乏系统、深入的化学成分和药理研究,大部分药理活性实验还停留在粗提物水平,化学成分和药理活性的相关性研究不多且缺乏深度,尤其是其药效物质基础和作用机制方面,以上问题还需要科研工作者的努力探索和挖掘来解决。近年来,随着人们生活水平和质量的提升,对于保健产品的关注度也越来越大。白芍作为药食同源的植物,富含多种营养素及生物活性成分,已被批准用于保健食品,在满足人体营养需求的同时还具有一定的生理功效。但目前针对白芍的毒理学研究较少,应进一步建立有效、可靠的方法来研究其毒理学和药物代谢动力学特性,以确保白芍进一步开发利用的安全性。