黏附分子接触蛋白-1调控神经炎症参与神经精神疾病研究进展

李嵩箕

(1.河南省无创性神经调制国际联合实验室,河南 新乡 453003;2.新乡医学院基础医学院生理学与病理生理学系,河南 新乡 453003 )

细胞黏附分子(cell adhesion molecule,CAM)是一种介导细胞与细胞或细胞与细胞外基质间相互作用或结合的一类膜表面糖蛋白分子,它们以配体-受体特异性结合的方式促进下游信号转导以及调控重要的生物学过程,参与细胞分化和胚胎发育、神经炎症反应、免疫应答、创伤修复、肿瘤浸润与转移等多种生理和病理过程[1-2]。黏附分子通常分为5类:整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族、免疫球蛋白超家族成员(immunoglobulin super family,IgSF)、其他(如黏蛋白mucins)家族。近年来,CAM的异常表达已被证明与多种神经系统疾病的发生、发展相关[3-4]。

接触蛋白(contactin,CNTN)属于CAM的一个家族,是IgSF中的成员之一[5]。CNTN主要包括6个成员,分别为CNTN1、CNTN2、CNTN3、CNTN4、CNTN5、CNTN6,不同成员之间的氨基酸序列同源性约为40%～60%[6]。CNTN1基因是第1个被定义为神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM) 家族的成员,位于人类染色体12q11-q12区域,相对分子质量为130 000,其结构上包括6个N端IgC2结构域和4个C端Ⅲ型纤维连接蛋白样重复序列,然后是疏水C端氨基酸序列,这是大多数糖基磷脂酰肌醇关联蛋白的特征,其加工过程赋予其脂质锚固功能[7]。CNTN1以膜结合和可溶形式存在,在啮齿类动物的神经系统中广泛表达,如在大脑皮层、海马、纹状体、下丘脑、杏仁核和小脑均有表达[8]。CNTN1在神经发育以及神经、精神疾病发生发展过程中发挥着重要作用。在神经发育方面,CNTN1可促进神经胶质细胞的分化和发育、髓鞘形成、突触发生等。CNTN1能与多种细胞外蛋白相互作用,包括其他免疫球蛋白结构域蛋白、磷酸聚糖和接触蛋白相关蛋白,在海马神经元突触形成、轴突引导、神经突起的生长方面发挥作用[9]。在神经、精神方面,CNTN1可参与抑郁症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、阿尔兹海默病(Alzheimer disease,AD)等[10]。CNTN1通过与PTPRZ或Notch受体的相互作用调节少突胶质前体细胞的成熟和增殖或通过T细胞等免疫细胞参与神经免疫相互作用,调节炎症反应,从而参与神经、精神疾病[11]。本文主要就CNTN1在抑郁症和认知功能障碍中的作用及机制进行阐述。

1 CNTN1在抑郁症中的作用和机制

抑郁症是一种个体在受到强烈的躯体、心理应激后导致的神经、精神疾病,其临床表现主要有情绪低落、快感缺失和心境障碍等症状,给家庭和社会造成了沉重的经济负担和社会负担[12-13]。目前,抑郁症的病理生理机制尚不清楚,研究显示,抑郁症与遗传、神经、生理、生物化学和社会心理因素等密切相关[14-15]。目前,现有的治疗方案主要针对 5-羟色胺、多巴胺以及去甲肾上腺素等单胺类神经递质的治疗;但患者往往会出现复发或者治疗抵抗的现象,无法从根本上治愈。因此,急需探索和发现抑郁症新的治疗靶点。

小胶质细胞是中枢神经系统的单核巨噬细胞,小胶质细胞被不同的外部刺激因素激活后呈现出不同功能状态、不同表面标志物的表型:经典激活的M1 型和替代激活的M2 型[16-17]。M1 型小胶质细胞的能量需求依赖于糖酵解和脂肪酸合成,而 M2 型小胶质细胞的能量需求依赖于脂肪酸氧化和氧化磷酸化[18-19]。LI等[20]研究表明,慢性不可预知刺激(chronic unpredictable stress,CUS)可导致小鼠出现抑郁行为,CUS处理可显著上调海马组织中CNTN1的表达,但不影响内侧前额叶皮层CNTN1的表达;采用腺相关病毒的方法在小鼠海马组织过表达CNTN1,能够导致CUS处理的小鼠糖水偏好降低、悬尾不动时间及强迫游泳不动时间延长等抑郁行为。推测其机制主要与CNTN1促使小鼠海马组织小胶质细胞向M1型极化,阻止小胶质细胞向M2型极化,导致小鼠海马组织促炎和抗炎因子的失衡以及神经再生障碍有关。研究显示,脂肪酸氧化能够调控小胶质细胞极化以及参与炎症反应[21]。此外,脂肪酸氧化的多个中间产物也能够调控小胶质细胞极化作用以及炎症反应[22-23]。那么,CNTN1是否通过脂肪酸氧化调控小胶质细胞极化以及具体的分子机制是什么呢?本课题组前期研究结果显示,野生型小鼠海马组织过表达CNTN1可显著降低嗜乳脂蛋白亚家族1成员A1(butyrophilin subfamily 1,member A1,BTN1A1)表达。有研究报道,敲除BTN1A1可显著降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)的表达,且BTN1A1和PPARγ均参与脂肪酸氧化和炎症反应[24-25]。据此推测,CNTN1通过BTN1A1/PPARγ通路介导脂肪酸氧化抑制海马小胶质细胞向替代激活M2型极化来参与抑郁行为,这将是CNTN1在炎症反应中参与调控小胶质细胞极化的一个新的机制和分子通路,可为抑郁症的治疗提供新的靶点和理论基础。

2 CNTN1在认知功能障碍中的作用和机制

AD是一种常见的神经退行性疾病,主要发病于 65 岁以上的老年人群[26-27]。临床症状主要表现为记忆功能下降、认知功能障碍、自理能力下降等,严重影响人们的生活与健康,对个人、家庭和社会造成沉重的精神负担和经济负担。神经炎症反应受到越来越多的关注,炎症反应可能在认知功能障碍的发生发展中发挥重要作用[28-29]。因此,发现调控炎症反应的新靶点、深入探索其调控机制,具有重要的科学价值和研究意义,或能为逆转AD患者的临床治疗和干预提供新的理论依据和见解。

近期,发表在老年医学领域国际权威期刊Aginganddisease上的一项研究表明,与同年龄的健康个体相比,AD患者海马脑区的CNTN1表达水平显著升高;此外,野生型小鼠双侧背侧海马过表达CNTN1能够导致小鼠出现认知功能障碍,同时引起小胶质细胞激活,炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1α、淋巴细胞趋化因子、IL-6表达显著增加,激活星形胶质细胞,导致兴奋性氨基酸转运蛋白1(excitatory amino acid transporter 1,EAAT1)和兴奋性氨基酸转运蛋白2(excitatory amino acid transporter 2,EAAT2)表达异常,引起突触间隙谷氨酸的过量蓄积、加剧谷氨酸的兴奋性毒性,造成神经元的功能异常,最终导致海马CA3-CA1区域Schaffer侧支长时程增强(long-term potentiation,LTP)受损;小胶质细胞抑制剂米诺环素能够显著缓解CNTN1过表达诱导的小鼠认知功能障碍,抑制小胶质细胞活化、降低炎症因子的表达、抑制星形胶质细胞的活化,逆转EAAT1和EAAT2的异常表达以及海马LPT损伤[30]。该研究表明,CNTN1是一个参与认知功能障碍的新的分子靶点,该分子可通过激活小胶质细胞、上调促炎因子的表达以及介导小胶质细胞和星形胶质细胞之间的信号交流,加剧炎症反应,从而导致认知功能障碍。这一发现为炎症反应在AD病程进展中的作用提供了新的研究证据,为该疾病的诊断和临床治疗提供了新的思路和方法。

3 结论

炎症反应是机体对于感染、创伤、变态反应等组织细胞的反应,也是机体的防御反应。CNTN1通过调控胶质细胞介导的炎症反应参与神经、精神疾病,CNTN1可通过不同的信号通路参与炎症反应,例如Notch受体、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路等。此外,CNTN1还通过调节辅助性T细胞17、辅助性T细胞2等CD4+T细胞亚群参与免疫和炎症相互作用。目前,靶向CNTN1活性的药物或者激活剂、抑制剂还没有报道。因此,未来应该深入研究CNTN1参与炎症反应的机制,研发靶向调控CNTN1表达和功能的药物,以期为临床治疗炎症反应相关的神经、精神疾病提供潜在的治疗靶点和新的视角。