神经影像学技术在癫痫诊治中的应用进展

徐 波,冯红选,王媚瑕,朱 浩,侯晓夏,程庆璋

(南京医科大学附属苏州医院 神经内科,江苏 苏州215002)

癫痫是神经系统的一种常见疾病,全世界范围内患病率为0.8%～1.2%,其中耐药性癫痫病例约占所有癫痫患者的20%～40%[1]。对于耐药性癫痫,手术可能是唯一治愈的方法,但是有部分不适合手术治疗的患者是癫痫诊治的难点,如全面发作、定位不明确的患者。近年来,多模态神经影像学的发展有助于临床医生更好地认识致痫灶及致痫网络,从而制定个体化治疗方案。本文针对目前临床上最常应用的非侵入性神经影像技术包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT) 和脑磁图(magnetoencephalogram,MEG)等成像技术在癫痫方面的应用及研究进展进行综述。

1 MRI与癫痫

MRI是辅助诊断癫痫、难治性癫痫患者术前评估中的一项重要检查工具。除了临床最常用的成像方法包括T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)等序列外,近年来一些功能MRI序列的研究与发展提供了对癫痫作为一种网络障碍疾病的新的理解,包括弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、血氧水平依赖性的功能磁共振(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD)、动脉自旋标记磁共振 (arterial spin labeling,ASL)等。临床医生通过将结构和功能MRI与癫痫患者的临床症状、脑电图结合分析,以更好地识别致痫灶及致痫网络。

1.1 DTI

DTI是临床最常用的另一种DWI衍生技术。DTI用多个参数从三维立体空间定量地分析水分子的扩散运动及相关性,这些参数对潜在的结构变化敏感,包括各向异性分数(fractional anisotropy,FA)、平均弥散(Mean Diffusion,MD)、轴向弥散(Axial Diffusion,AD)以及径向弥散(Radial Diffusion,RD)[2]。MCDONALD等[3]对26例颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)患者和35名对照组进行了结构MRI和DTI序列检查,发现TLE患者回忆受损与颞叶投射的多个纤维束的MD增加有关,这说明DTI和结构MRI序列存在互补。联合DTI序列对脑白质结构中更细微的异常进行评估,为癫痫患者脑网络的探索提供了新的线索。有研究基于DTI数据分析发现,癫痫患者在额叶、颞叶和默认模式网络的特定区域显示出较少的纤维边缘数量,这进一步支持了癫痫患者脑网络损伤的观点[4]。随着技术的发展,近几年新兴的后处理方法利用更丰富的数据采集弥散序列用于探测神经系统的复杂微观结构和白质纤维束的结构,即高分辨率弥散成像(high angular diffusion magnetic imaging,HARDI)[5]。目前研究微观结构的扩散模型也在向高阶复杂化方向发展,包括扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、神经突离散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)等。DKI表征弥散偏离高斯分布的程度,并给出了潜在组织复杂性的概念,相对DTI更敏感。NODDI模型可以确定细胞内体积分数和离散程度,在定位局灶性癫痫方面有较大的潜力[6]。有研究通过DKI检测TLE患者颞极及颞极皮层内的微观结构异常,从不同深度白质对DKI进行了采样,发现DKI有可能检测到TLE患者颞极皮层内的细微微观结构变化。这些发现可能有助于了解海马外区域及TLE发作产生的颞极作用,并为手术计划提供信息,从而获得更好的癫痫控制结果[7]。ZEICU C等[8]运用NODDI测定确定了杏仁核体积和结构变化,发现伴有意识障碍的局灶性癫痫患者双侧杏仁核体积显著增加并且结构紊乱。杏仁核介导的不适当的心肺模式与癫痫患者的猝死密切相关,因此运用NODDI测定杏仁核体积和结构变化有助于识别有风险的癫痫个体。

1.2 BOLD

近年来BOLD广泛用于癫痫相关研究,其成像原理依赖于神经活动期间瞬时增加的相对更大的区域血流量(regional cerebral blood flow,rCBF),导致由任务激活的大脑区域中的含氧血液水平增加[9]。局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是儿童耐药性癫痫的常见原因。通过检测FCD患者手术待切除区域内BOLD指标的变化,并使用侧向指数定量分析得出高区域均匀性与结构异常或低代谢区域间存在良好的空间相关性,可用于临床实践和癫痫手术筛查[10]。基于BOLD研究的癫痫患者局部效率的曲线下面积显著降低,默认模式网络、额顶网络、背侧注意网络、感觉运动网络和听觉网络的功能连通性增强,提示功能连接异常可能与癫痫患者的脑效率降低有关,也可能提示是疾病早期对脑功能的代偿反应[11]。在癫痫的临床诊治中经常会使用镇静剂,但对于镇静和非镇静治疗脑功能变化的研究尚有限。HASSANZADEH等[12]回顾性分析了 2014 年至 2022 年在波士顿儿童医院接受术前BOLD 检查的局灶性癫痫患者,发现镇静剂会改变小儿癫痫患者的语言激活模式并差异性抑制某些网络。HUANG Y等[13]分析了 16 名耐药性癫痫患者的颅内立体定向脑电图和BOLD数据,发现 BOLD信号反映神经活动的同步性并受到潜在结构连接的制约,为信号同步的起源开辟了一条新思路。最新研究显示屏气触发的 BOLD可通过可视化血管舒张刺激后局灶性受损血流增加来突出区域网络功能障碍,这种区域功能障碍可能与致癫痫区有关。BOβELMANN CM等[14]分析了 16 名健康志愿者的屏气功能磁共振(breath-hold functional magnetic resonance imaging,BH-fMRI),观察到2/3病例中 BH-fMRI 上的局部网络功能障碍与临床假说完全或部分一致,说明BH-fMRI计算癫痫患者脑血管反应性是可行且安全的。因此,BH-fMRI是癫痫术前评估的一种潜在方式,需要进一步的研究来确定其临床效用。

1.3 ASL

ASL是一种无创评估脑血流的磁共振成像技术,其成像原理是在流入的动脉血进入感兴趣的组织区域之前,对其质子进行磁性标记。因此,ASL被视为一种示踪技术,以水分子作为天然的内源性示踪剂来评估组织灌注,利用稳态自由进动、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波技术的变化获得图像[15]。利用现代高场强成像系统可以提高数据的信噪比,使ASL技术成像在癫痫的临床研究中有了更大的实际应用性。ASL对血液磁化翻转的标记像以及未对血液作磁化翻转的控制像进行分析,而两者之间的信号差与磁化水传递到组织的数量成正比。若标记血液在影像采集时间内达到主要的成像体素,则信号差将会与脑血流量成正比[16]。在癫痫中,ASL 可用于评估发作期和发作间期的致痫病灶[17]。有研究报道,在6例耐药性局灶性癫痫患者中,行标准视频脑电图识别临床癫痫发作症状,脑电图、ASL和PET无创定位癫痫灶,比较相同区域的电流密度、脑血流量和标准化摄取值等,发现发作间期脑组织灌注不足和代谢相对减退[18]。对于小儿神经系统疾病脑灌注的评估,ASL与CT和PET相比具有显著优势,因为其缺乏辐射暴露和造影剂给药的风险。有研究通过收集 22 例TLE患者的 ASL 和 PET 资料,结果表明PET 估算的代谢减退与 ASL的灌注不足存在一致性,即ASL未来可能被视为 PET 的另一种替代方式[19]。因此,ASL等多模态成像可以进行更全面的评估致痫病灶,脑电图、ASL 和 PET 的联合使用可能在难治性局灶性癫痫患者的无创评估中发挥越来越重要的作用[20]。

2 PET和SPECT与癫痫

PET和 SPECT统称为辐射断层成像(emission computed tomography,ECT),其成像原理主要依据进入人体循环系统的示踪分子,根据不同成分在不同组织的聚集浓度的不同而呈现出人体不同组织活性强度的差异。对于MRI阴性患者,可通过PET成像显示代谢减退或癫痫发作焦点周围区域,SPECT成像显示过度灌注来实现致痫区的精确定位[21]。PET与高分辨率MRI相结合可以优化与细微皮质畸形相关的低代谢皮层的检测,从而可以增强癫痫儿童的术前评估[22]。GUO等[23]运用18F-FDG PET/MRI对难治性癫痫患者进行了≥12 个月的术后随访,发现当普通MRI未能检测到潜在的致痫病灶时,癫痫手术后获得良好结果的几率降低20%～65%。71% 的难治性癫痫患者在18F-FDG PET/MRI检测出致痫病变特征后,术后均有较好的预后。因此建议PET检查可以纳入常规的术前检查中,在切除颞叶致痫区的患者中行该检测是安全可行的[24]。多模态成像与MRI、PET和(或)发作性SPECT数据相结合可以优化对细微致痫病变的检测,最大限度减少常规MRI阴性患者的术后功能缺陷。有研究纳入52例局灶性癫痫患者行18F-FDG PET/CT 双时间点成像,发现延迟18F-FDG PET成像在识别潜在致痫区方面明显优于早期成像,这一发现在癫痫术前评估中具有一定价值[25]。PET 功能成像既可以显示与病变相关的异常代谢区如FCD,也可以显示广泛的低代谢网络(累及额叶和颞叶)以指示功能缺陷区。近来神经炎症与癫痫的关系越来越多的被关注,而小胶质细胞是中枢神经系统炎症的重要介质,转运蛋白(transport proteins,TSPO)是由小胶质细胞表达的线粒体外膜蛋白,利用TSPO结合PET评估大脑中胶质激活和神经炎症是癫痫研究的一种新方法[26]。与MRS不同,PET-TSPO在过去25年中被证实为神经胶质细胞激活的标志物。数据显示,在TLE患者的同侧和对侧癫痫病灶中TSPO的结合虽然在癫痫发作后急剧增加,但在癫痫发作间期检测的TSPO水平可能有助于癫痫手术评估以及了解癫痫与神经炎症的关联性[27]。

3 MEG与癫痫

MEG作为一种电生理成像技术,扩展了突触后电位的测量范围,并对大脑提供了更广泛精确的空间评估,对癫痫病理定位和机制理解具有一定优势。MEG评估由兴奋性和抑制性突触后电位产生的生物电信号引起的磁场变化,相对脑电图更精准,相对功能MRI的时间分辨率更高[28]。因此,MEG在检测癫痫样尖波特有的磁信号尤其是新皮层尖波源更加敏感,是癫痫术前评估的重要临床工具[29]。研究发现,MEG结合后处理技术可能在MRI阴性的耐药局灶性癫痫患者中具有良好的定位意义。MEG增加了脑电图定位致痫病灶的概率,而脑电图指导下的手术切除在MEG源定位阳性的情况下更有可能减少癫痫发作[30]。MEG还可以通过指导电极的放置来提高手术效果及术前评估的精准性。此外,在癫痫早期诊断研究中,MEG已被证实可以提高早期诊断率,通过异常的网络节点提高癫痫手术的准确性[31]。由此可见,MEG这种高度的时空分辨率提供了空间特异性和频率信息,对癫痫网络模型至关重要。SPECT 联合发作间期MEG检查是用于耐药性局灶性癫痫定位致痫区的无创方式,研究发现癫痫发作期高灌注脑区显示联系紧密的发作间网络,而低灌注区显示较为离散的发作间网络[32]。还有研究提出低温MEG,利用三轴光泵磁力计检测不同位置的癫痫样放电可有较大优势,允许有限数量的传感器下以最大限度地进行空间脑采样,有助于难治性局灶性癫痫的术前评估[33]。OWEN等[34]通过将癫痫患者发作间期MEG与描述健康空间和人群变异性的规范图谱进行比较,获取 70 例健康对照和 32 例难治性新皮质癫痫患者的静息态 MEG 记录;使用源定位记录计算相对频带功率空间图,将患者和特定区域的频带功率异常估计为五个频段;证明了发作间期 MEG 频段对于病理学的定位价值,为癫痫术前评估提供了一定的帮助,并且提高了对癫痫发生机制的理解。

4 总结与展望

近年来神经影像学的进步促进了癫痫治疗靶点、手术治疗和神经网络技术的快速发展,为癫痫的神经调控提供了潜在生物标志物,但也面临较多挑战,如硬件要求高、多模态信息处理方法复杂等。随着计算机网络算法不断进步,癫痫功能网络障碍研究不断深入,结构、功能和后处理的技术组合已用于癫痫多模态和机器学习模型中,加强了后续致痫区的识别与研究。本文阐述了神经影像技术在癫痫中的应用进展,以期临床研究者们进一步地探索与研究癫痫的发病机制。