参芪地黄汤合桃红四物汤化裁治疗Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病疗效及对氧化应激的影响

白 璐,郭 帅,陈永哲,王 倩,李 敏,沈士朋,刘茂东

(1. 河北医科大学第三医院,河北 石家庄 050051;2. 河北省糖尿病肾脏疾病重点实验室,河北 石家庄 050051)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病日久累及肾脏出现的严重的微血管病变,早期起病隐匿,到临床期出现大量蛋白尿,持续进展会导致肾功能损伤,最终会发生终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)。2019年国际糖尿病联盟公布的流行病学调查数据显示,我国已成为全球糖尿病患者最多的国家[1],且DKD已成为我国中老年人ESRD的首位原因[2]。DKD患者存在的慢性高血糖可诱导肾细胞产生过量活性氧,而活性氧可通过破坏肾细胞加重肾小管间质纤维化,对肾脏造成直接损伤[3]。目前临床上治疗DKD的策略仍以控制血压、血糖为主,尽管近年来钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂的应用为其治疗提供了新的手段,但临床用药受到血钾水平、肾小球滤过率等因素的影响,现代医学对于DKD的防治方案仍不能阻止其病情进展。中医学理论及现代药理学研究证实,中医药在DKD的防治中具有潜在优势[4-5]。中医学认为DKD的病机为气阴两虚、瘀血阻络,且瘀血贯穿DKD病程的始终,基于此,益气养阴、化瘀通络为DKD的治疗大法。参芪地黄汤出自《杂病犀烛》,具有益气养阴、滋肾健脾之功效。桃红四物汤出自《妇科冰鉴》,具有活血祛瘀、养血调经的功效,相关研究证实桃红四物汤能显著改善DKD患者的血流变学,减少早期DKD患者尿微量蛋白[6-7]。本课题组依据DKD基本病机,观察了参芪地黄汤合桃红四物汤加地龙、僵蚕组方治疗Ⅲ～Ⅳ期DKD患者的疗效,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 符合《糖尿病肾病诊治专家共识解读》[8]中DKD诊断标准。DKD诊断分期采用Mogensen方法[9],Ⅲ期:早期糖尿病肾病期,出现持续性微量白蛋白尿,尿蛋白排泄率持续在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h;Ⅳ期:临床糖尿病肾病期,出现蛋白尿,并在数年内进展至大量蛋白尿及肾病综合征,尿蛋白排泄率持续大于200 μg/min,或尿蛋白排泄大于0.5 g/24 h。

1.1.2中医辨证标准 参考《糖尿病肾病中医防治指南》[10]、《糖尿病肾病中西医结合防治专家共识 (2019)》[11]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]属气阴两虚、络脉癥积瘀结证:乏力倦怠,头晕耳鸣,两目干涩,咽干口燥,五心烦热,潮热盗汗,颧红,食少腹胀,局部刺痛、固定、夜间加重,尿黄便结,口唇紫暗,舌体瘦薄、质红,舌下络脉迂曲,苔薄或少苔,脉细。

1.2纳入标准 ①年龄18～75岁,男女不限;②Mogensen分期Ⅲ期和Ⅳ期的DKD患者;③肾小球滤过率>45 mL/(min·1.73m2);④中医辨证属于气阴两虚、络脉癥积瘀结证患者;⑤签署知情同意书并自愿参与本研究。

1.3排除标准 ①合并糖尿病急性并发症者;②合并严重心、脑、肝、血液系统疾病者;③合并其他原发性疾病引起的蛋白尿者;④妊娠、哺乳期妇女;⑤不能配合治疗或不能按时随访者;⑥合并其他原因引起的肾损害及肾功能异常者;⑦正在参与其他临床试验者;⑧存在认知功能障碍,无法配合研究者。

1.4中止标准 ①患者依从性较差,不能按医嘱规律服药或定期复查者;②治疗期间出现新发上述排除标准中的疾病者;③治疗期间发生严重并发症者;④血肌酐(SCr)翻倍或进入终末期肾病者。

1.5一般资料 选取2021年3月—2023年3月就诊于河北医科大学第三医院肾内科门诊及住院的Ⅲ～Ⅳ期DKD患者126例,每例患者在入组前均告知其本试验的目的、方法及过程,并签署知情同意书。按随机数字表法将入组病例分为对照组和观察组,每组63例。2组患者性别、年龄、分期、体重比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性,见表1。本研究获得河北医科大学第三医院医学伦理委员会审核批准(科2021-050-1)。

表1 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者一般资料比较

1.6治疗方法 依据DKD诊疗指南,对照组患者给予常规基础治疗,包括健康教育,糖尿病优质低蛋白饮食指导,适当运动,调节血压、血糖,调节水、电解质紊乱等。降糖方案均在原降糖治疗药物基础上加服恩格列净(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20213065,规格:10 mg/片),每次10 mg,每天1次,连续用药12周;降压方案首选厄贝沙坦片(杭州赛诺菲制药有限公司,国药准字H20000292,规格:150 mg/片)口服,每次150 mg,每天1次,如血压控制欠佳[>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]则联合其他类降压药物,如患者血压能耐受仍予厄贝沙坦片口服,连续用药12周;降脂方案:2组患者均未给予降脂药物进行干预。观察组在对照组治疗基础上给予参芪地黄汤合桃红四物汤化裁治疗,具体组方:生黄芪30 g、党参15 g、熟地黄15 g、山药10 g、牡丹皮10 g、山茱萸15 g、茯苓10 g、桃仁10 g、红花10 g、当归12 g、川芎10 g、地龙10 g、僵蚕10 g,采用神威药业生产配方颗粒,每天1剂,300 mL开水分2次冲服,连续用药12周。本研究所用配方颗粒符合《中药配方颗粒调剂技术规范专家共识(2022年版) 》的要求。

1.7观察指标

1.7.1中医证候积分 按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12],对乏力倦怠、头晕耳鸣、两目干涩、咽干口燥、五心烦热、潮热盗汗、口唇紫暗症状进行评分,诸症按无、轻、中、重分别计0分、1分、2分、3分;舌脉的有无分别计0分、1分。

1.7.2血尿生化指标 使用博科BK-600全自动生化分析仪检测2组患者治疗前后24 h尿蛋白定量(24h UTP)及血尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。

1.7.3血流变学指标 使用South990FT全自动四通道血液流变仪检测2组患者治疗前后纤维蛋白原、血浆黏度、全血黏度(低切、高切)。

1.7.4氧化应激指标 检测2组患者治疗前后血浆中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。

1.7.5临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]制定评定标准。显效:临床症状及体征基本消失,HbA1c下降1/3或恢复正常,24 hUTP下降1/2,SCr恢复正常;有效:临床症状及体征好转,HbA1c有所下降但未达显效标准,24 h UTP较之前下降不到1/2,SCr未升高;无效:临床症状及体征无好转,各项指标未达到有效标准。统计显效与有效所占比例之和为总有效率。

1.7.6终点事件 统计2组入组患者进入V期DKD阶段、SCr翻倍、进入ESRD阶段或死亡情况。

1.7.7不良反应 统计2组治疗期间皮疹、发热、恶心、腹泻、低血糖、低血压等不良反应发生情况。

1.8统计学方法 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。计数资料比较行2检验。计量数据均呈正态分布,以表示,组内以配对t检验进行比较,组间以独立t检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1研究完成情况 观察期内,对照组脱落4例、观察组脱落5例,对照组59例、观察组58例完成研究,对本研究实验结果无影响。

2.2中医证候积分比较 治疗12周末,2组患者中医证候积分均较治疗前明显下降(P均<0.05),与对照组比较观察组中医证候积分更低(P<0.05)。见表2。

表2 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.324h UTP、BUN、SCr水平比较 治疗12周末,2组患者24h UTP、BUN、SCr水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),且观察组治疗12周末24h UTP、BUN水平明显低于对照组(P均<0.05),2组SCr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者24h UTP、BUN、SCr水平比较

2.4FPG、HbA1c、TC、TG水平比较 治疗12周末,2组患者FPG、HbA1c、TC、TG水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),但2组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者治疗前后FPG、HbA1c、TC、TG水平比较

2.5血流变学指标比较 治疗12周末,2组患者纤维蛋白原、血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均明显降低(P均<0.05),且观察组纤维蛋白原、血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者治疗前后纤维蛋白原、血浆黏度、全血黏度比较

2.6氧化应激指标比较 治疗12周末,2组患者血浆MDA水平均明显降低(P均<0.05),SOD水平均明显升高(P均<0.05);与对照组治疗后比较,观察组MDA下降明显(P<0.05),SOD升高明显(P<0.05)。见表6。

表6 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者治疗前后血浆MDA、SOD水平比较

2.7临床疗效比较 治疗12周末,对照组总有效率为66.10%,观察组总有效率为84.48%,观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者治疗12周末临床疗效比较 例(%)

2.8终点事件发生情况比较 观察期内对照组共5例(8.47%)患者发生终点事件,其中3例进入Ⅴ期DKD,2例患者进入ESRD;观察组4例(6.89%)患者发生终点事件,2例进入Ⅴ期DKD,2例SCr翻倍。2组终点事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.9不良反应发生情况比较 治疗12周末,对照组的不良反应发生率为10.17%,观察组的不良反应发生率为10.34%,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表8。

表8 2组Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾脏病患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

DKD是糖尿病病程日久出现的慢性进行性并发症之一,其发病机制复杂,确切机制仍不明确[13]。但DKD患者普遍存在糖脂代谢紊乱、血液高黏高凝状态、肾脏局部氧化应激,而血流动力学改变可以损伤肾脏内皮细胞,临床出现蛋白尿,最终导致肾小球硬化,进展至ESRD。因此改善糖脂代谢紊乱、血液高黏高凝状态及抗氧化应激对于延缓DKD进展至关重要。现代医学对于DKD的治疗集中于饮食、血糖、血压等综合管理,近年来SGLT2抑制剂被认为是 DKD 治疗领域的重要突破,其可改善肾小球高灌注及高滤过,具有独立于降糖之外的肾脏保护作用。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是目前治疗 DKD的药物中临床证据最多的,能够减轻DKD蛋白尿,延缓肾功能恶化,有心血管获益[8,14]。因此本研究选取SGLT2抑制剂的代表药物恩格列净及ARB类药物的代表药厄贝沙坦作为西药对照。参芪地黄汤是治疗DKD的常用方剂,但其缺乏针对DKD贯穿病程始终的“血瘀”的用药,而桃红四物汤加僵蚕、地龙,在活血化瘀基础上加强通络之效,本研究立方取药紧扣DKD“气阴两虚、瘀血阻络”的基本病机,意在益气养阴、化瘀通络。

国内诸多中医学者开展了针对DKD的理论阐述与临床系列研究[15-17]。本课题组前期研究亦证实益气养阴、化瘀通络法治疗可以改善DKD模型大鼠血液高黏高凝状态,减轻肾脏病理损伤,保护足细胞,延缓肾脏纤维化,具有肾保护作用[18-20]。依法采方,本研究选取参芪地黄汤合桃红四物汤化裁进行干预,方中黄芪为补气要药,既益气固表固摄精微,又兼能利水消肿;党参助黄芪加强益气之力,又能健脾生津,两药合用为君药。熟地黄可滋补肾阴、填精益髓补血,牡丹皮加强滋阴凉血之功,山茱萸滋补肝肾、收敛摄精,三药合用既滋补肾阴,又补血活血,为臣药。桃仁、红花活血祛瘀通络;当归补血活血,祛瘀同时兼顾养血;川芎芳香走窜,为“血中气药”,既活血祛瘀又旁开络脉,助气运血,四药共用共奏化瘀之效;然久病必瘀,瘀久入络,肾络癥瘕形成,非草木之力瘀血能祛,必藉虫蚁血中搜逐,助肾络疏通,地龙、僵蚕均为血肉有形之品,擅搜剔络脉、消癥散结,合用加强通络之力;茯苓淡渗利湿,山药滋补脾肾,两药助黄芪、党参健脾益气。全方益气不壅滞,活血不伤正,共达益气养阴、化瘀通络之功效。现代药理研究证实黄芪、党参均具有调节免疫、抗氧化、抗衰老、抗炎作用,黄芪有效成分可通过保护细胞线粒体、抗内质网应激、调节细胞自噬等机制延缓DKD进展,党参多糖可抑制高糖诱导的人肾小管上皮细胞中炎性和纤维化成分的表达[21-22]。熟地黄、山茱萸、牡丹皮具有增强免疫功能、抗肿瘤、抗氧化应激的作用,山茱萸、牡丹皮还具有降糖的药理功效,三药有效成分能减少DKD大鼠蛋白尿排泄,保护足细胞,减轻DKD大鼠肾脏病理损伤[23-25]。桃仁、红花、当归、川芎、地龙、僵蚕均能改善肾脏微循环,具有抗凝、抗血栓形成作用。全方基于中医学病机立法结合现代药理学研究组方而成,既方证相应又兼顾DKD病理学表现,以期提高临床疗效。

本研究结果表明,参芪地黄汤合桃红四物汤化裁治疗Ⅲ～Ⅳ期DKD能有效改善患者临床症状、糖脂代谢紊乱,减少蛋白尿排泄,保护肾功能,尤其减少蛋白尿排泄作用优于单独西药方案。此外,参芪地黄汤合桃红四物汤化裁能有效改善DKD患者血液高黏、高凝状态,减轻氧化应激反应,有助于延缓DKD病情进展。观察组不良反应发生情况与对照组比较无明显差异,表明该组方临床上应用安全。

综上,参芪地黄汤合桃红四物汤化裁临床治疗Ⅲ～Ⅳ期DKD安全有效,具有确切肾脏保护作用。但本研究存在观察周期短及入组样本量少的局限性,在今后将进一步追踪入组患者长期的临床症状及生化检测指标变化,扩大入组样本量,为该组方的推广应用提供更多数据支持。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。