枸橼酸咖啡因注射液联合猪肺磷脂注射液治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床研究

高颖博　包莉娜　蒋琼　冯国仙

【摘要】 目的：探讨新生儿呼吸窘迫综合征联合应用枸橼酸咖啡因注射液、猪肺磷脂注射液治疗的效果。方法：抽取广州市白云区妇幼保健院2018年3月—2023年3月收治的新生儿呼吸窘迫综合征90例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，各45例，对照组行猪肺磷脂注射液治疗，试验组行枸橼酸咖啡因注射液+猪肺磷脂注射液治疗，观察两组动脉血气指标、炎症因子变化情况，并评估两组治疗效果及安全性。结果：（1）试验组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；（2）试验组治疗后氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）、氢离子浓度指数（pH）水平均显著优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；（3）试验组治疗后白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；（4）试验组不良反应总发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：针对新生儿呼吸窘迫综合征，予以枸橼酸咖啡因注射液+猪肺磷脂注射液治疗，可改善动脉血气，减轻机体炎症反应，提高疗效，且联合用药不增加不良反应发生率。

【关键词】 新生儿呼吸窘迫综合征 枸橼酸咖啡因注射液 猪肺磷脂注射液

因缺乏肺表面活性物质致肺泡萎陷，新生儿出生数小时后出现呼吸困难、发绀等表现，称为新生儿呼吸窘迫综合征[1]。新生儿呼吸窘迫综合征患病率为（1～5）/10 000，该病发病率与胎龄成反比，新生儿胎龄越小，出生时Ⅱ型肺细胞越少，表面活性剂产生越少，新生儿呼吸窘迫综合征患病率越高[2]。新生儿呼吸窘迫综合征致亡性高，据统计，该病致死率高达50%以上[3]。外源性肺表面活性物质是治疗新生儿呼吸窘迫综合征的重要药物，猪肺磷脂注射液是一种天然提取物，其能补充患儿肺表面活性物质，缓解患儿呼吸困难症状。但新生儿呼吸窘迫综合征病情呈进行性加重，单一用药治疗通常难以控制病情，多联合其他药物治疗。枸橼酸咖啡因注射液在我国2013年CFDA批准上市，该药可刺激呼吸中枢，增加通气量，该药已成为新生儿呼吸管理的重要组成部分[4]。本研究抽取90例新生儿呼吸窘迫综合征进行前瞻性研究，旨在分析枸橼酸咖啡因注射液、猪肺磷脂注射液联合疗法对控制新生儿呼吸窘迫综合征病情的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月—2023年3月广州市白云区妇幼保健院收治的90例新生儿呼吸窘迫综合征患儿为研究对象，纳入标准：（1）符合文献[5]《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治共识指南：2016版》中新生儿呼吸窘迫综合征诊断标准；（2）胎龄28～38周，出生后12 h内发病；（3）经查体、动脉血气分析、X线片检查等确诊。排除标准：（1）因先天性肺血管畸形、先天性心脏病所致；（2）呼吸窘迫因吸入胎粪或感染性疾病所致；（3）合并气漏综合征、气胸、肺出血等；（4）合并肝肾功能不全；（5）对研究所用药物过敏。采用随机数字表法分为对照组和试验组，各45例。家属知情同意本研究，本研究经广州市白云区妇幼保健院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组：予以患儿猪肺磷脂注射液（生产厂家：Chiesi Farmaceutici S.p.A，注册证号：国药准字HJ20181201，规格：1.5 mL/0.12 g）治疗，操作流程为：协助患儿取仰卧位，清除患儿呼吸道内分泌物，行气管插管，预先将猪肺磷脂注射液加热至37 ℃，后用无菌注射液抽取药液，经气管导管注入药液，注入100 mg/（kg·d），2次/d。

试验组：在对照组基础上，予以患儿枸橼酸咖啡因注射液（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20163401，规格：1 mL/20 mg）静脉输注，首次注射剂量为20 mg/kg，输注时间为30 min，后每隔24 h追加5 mg/kg枸橼酸咖啡因注射液，输注时间为10 min。

两组均治疗7 d。

1.3 觀察指标及评价标准

（1）疗效：患儿治疗后气促、发绀等症状消失，胸部X线片检查两肺纹理清晰，表示显效；患儿治疗后症状明显改善，胸部X线片检查显示两肺阴影缩小，表示有效；患儿治疗后症状及胸部影像学检查无明显变化，表示无效。治疗总有效率=显效率+有效率。（2）动脉血气：抽取患儿外周动脉血1 mL，采用血气分析仪（PT1000型，鄂械注准20192222694，武汉明德生物科技股份有限公司）检测氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）、氢离子浓度指数（pH值）。（3）炎症因子：抽取患儿外周静脉血2 mL，采用酶标仪（ST-360型，沪械注准20212220416，上海科华实验系统有限公司）检测白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（4）不良反应：统计两组胃肠道反应、烦躁不安、心动过速、高血压发生病例。

1.4 统计学处理

以SPSS 26.0行统计学分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组中，男25例，女20例，胎龄28～37周，平均（32.25±3.46）周，出生体重1 650～2 370 g，平均（2 024.35±323.62）g；试验组中，男26例，女19例，胎龄29～38周，平均（32.64±3.52）周，出生体重1 660～2 340 g，平均（2 013.92±318.24）g。两组基线资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较

对照组治疗总有效率为77.78%，与试验组的93.33%比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组动脉血气指标比较

治疗前，两组PaO2、PaCO2、SaO2、pH值水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PaO2、SaO2、pH值水平均高于治疗前，PaCO2水平均低于治疗前，且试验组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组炎症因子水平比较

治疗前，两组IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较

对照组不良反应发生率为8.89%，与试验组的15.56%比较，差异无统计学意义（字2=0.932，P=0.334），见表4。

3 讨论

新生儿呼吸窘迫综合征是以进行性肺不张、呼吸衰竭为主要特征的疾病，早产、妊娠期合并糖尿病、宫内窘迫是引起新生儿呼吸窘迫综合征的主要病因，这些病因会影响胎儿肺脏发育，使肺表面活性物质大量缺乏，肺泡气体交换表面积减少，一般情况下，胎儿出生6～12 h会出现呼吸急促、呻吟等症状，加重新生儿心肺负担，病情严重者会休克死亡[6]。肺表面活性物质为磷脂-蛋白复合物，其能降低肺泡液-气界面的表面张力，使肺组织维持适当扩张与收缩，维持肺泡容量的稳定，增加肺顺应性，降低吸气阻力，且其维持肺泡表面张力，能抑制肺间质、肺泡内组织液生成，维持肺泡的相对干燥，避免发生肺水肿[7-8]。当新生儿缺乏肺表面活性物质就会引起肺不张，影响气体交换，相关研究表明，外源性补充肺表面活性物质可发挥与内源性肺表面活性物质相同的作用，经气管注入肺表面活性物质后，其会分布于肺泡内侧液-气界面，当患儿呼吸时，补充的肺表面活性物质会对肺泡表面张力进行调节，改善肺顺应性[9]。猪肺磷脂注射液是从猪肺组织中提取的天然表面活性物质，磷脂占干重的90%，给药后能迅速改善患者胸部扩张，减轻新生儿呼吸窘迫综合征严重程度[10]。但新生儿呼吸窘迫综合征会影响脑组织供血供氧，患儿即使幸存，也可出现认知迟缓、脑瘫等神经功能缺损，增加家庭经济负担及国家医疗负担[11]。因此，临床治疗新生儿呼吸窘迫综合征单纯采用猪肺磷脂注射液难以取得理想的治疗效果。

陈艳艳等[12]推荐在猪肺磷脂注射液基础上，予以新生儿呼吸窘迫综合征枸橼酸咖啡因注射液治疗，临床实践结果显示，试验组（联合用药）治疗后总有效率明显较对照组（单纯采用猪肺磷脂注射液）高；其指出，枸橼酸咖啡因注射液可对腺苷受体产生拮抗作用，能降低神经递质，如5-羟色胺、γ-氨基丁酸等活性，从而改善呼吸中枢功能，增加潮气量，促进呼吸规律的形成，且该药能缓解膈肌疲劳，增加呼吸动力，提升患儿呼吸效率，对改善患儿病情具有重要作用。本次研究中，试验组治疗总有效率为93.33%，显著高于对照组的77.78%，证实联合用药能提高疗效，分析原因为：猪肺磷脂注射液能降低肺表面张力，改善肺通气-换气功能[13]；加用枸橼酸咖啡因注射液可选择性拮抗A1、A2A、A2B受体，调节中枢神经的敏感度，并增加组织感受二氧化碳的能力，减轻呼吸抑制作用，有研究表明，咖啡因能促进肺表面活性物质合成、释放，促进肺成熟，加快患儿康复进程[14]。

动脉血气分析是临床用于评价人体呼吸、循环功能的重要方法[15]。本次研究中，试验组治疗后PaO2、PaCO2、SaO2、pH值改善程度明显优于对照组，这是因为：猪肺磷脂注射液能改善肺顺应性，枸橼酸咖啡因注射液有兴奋呼吸的作用，二者可协同作用，在保持肺泡容积稳定的同时，改善肺氧合，加快二氧化碳排出，并增强血红蛋白携氧能力，促进患儿换气、通气功能恢复正常，达到改善血气指标的目的[16]。有學者认为，新生儿呼吸窘迫综合征病情进展与炎症反应的发生密切相关，随着病情进展，患儿会发生肺损伤，促进Toll样受体结合自身配体，导致核因子κB等转录因子发生转录反应，促进IL-6、TNF-α等炎症因子合成、分泌，引起炎症级联反应，而炎症反应会抑制肺表面活性物质表达，加重患儿呼吸负担[17-18]。本次研究中，试验组治疗后IL-6、PCT、CRP、TNF-α降低程度明显较对照组大，提示联合用药更利于减轻炎症反应，抑制肺损伤，分析原因为：猪肺磷脂注射液能在一定程度提高机体免疫功能，促进免疫细胞活化，从而增强抗炎作用，减少炎症因子产生，减轻炎症反应[19]；枸橼酸咖啡因注射液能抑制核因子κB转录、丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，降低炎症因子合成，缓解肺损伤[20]。两组不良反应发生率无统计学差异，且不良反应程度较轻，患儿均可耐受，用药时安全性高。

综上，枸橼酸咖啡因注射液联合猪肺磷脂注射液治疗新生儿呼吸窘迫综合征效果明确，安全性高，能有效改善患儿病情。

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