重金属镉诱导雄性生殖功能损伤的机制

王联通 任枚琪 温丽琴 史潇 全松

1南方医科大学南方医院生殖中心（广州 510515）；2南方医科大学第一临床医学院（广州 510515）

镉是人体的非必需重金属元素，主要通过食物、饮水、粒子吸入等方式进入体内。由于其排泄率很低，生物半衰期长达20～40 年，进入人体后常蓄积于肝脏、骨骼、肾脏、大脑、心脏和睾丸，造成多种器官功能的损伤［1］。随着我国工业化和城市化步伐的加快，土壤、水域以及空气镉污染现象日趋严重［2］。镉污染的加剧导致人群镉暴露水平增加，由此所带来的健康问题不容忽视。目前随着研究技术与方法的创新，越来越多的研究证据表明镉暴露会从多方面影响雄性生殖功能，然而其致病机制复杂，多个通路作用其中且尚未完全阐明，治疗效果也并不理想。本文对镉暴露所致的雄性生殖功能损伤及其相关的分子机制进行了回顾和综述，旨在系统总结和归纳现有研究结果，为更深入的机制研究与治疗靶点提供思路。

砂含泥对掺聚羧酸高效减水剂的混凝土的性能影响……………………………………………………… 刘桂兰（5-24）

1 镉暴露对雄性生殖系统的毒性作用

1.1 镉暴露对睾丸的影响与其他脏器相比，睾丸更易遭受镉离子的损伤，其原因是镉的络合蛋白金属硫蛋白（metallothionein， MT）基因在睾丸中表达不足［3］，MT 是一类富含半胱氨酸的低分子多肽，其巯基（SH）能螯合有毒重金属，将之排出体外，实现解毒作用。MT 合成不足可导致睾丸游离镉离子（Cd2+）水平升高，进而抑制多药耐药蛋白1b（Mdr1b）转录过程。Mdr1b作为ATP 结合盒式蛋白外排转运体家族的一员，介导睾丸毒素外排。核转录因子Y-α（Nfya）是一种进化上高度保守的转录因子，协助Mdr1b 启动子激活，镉通过减少Nfya 在Mdr1b 核心启动子区域的CCAAT 盒中的募集来抑制Mdr1b 转录，抑制毒素外排，最终通过损伤血睾屏障（blood-testis barrier， BTB）、生精细胞、间质细胞、血管内皮细胞等方式影响雄性生殖功能［4-7］。其中支持细胞在镉暴露后细胞空泡增加，内质网扩张，线粒体肿胀，紧密连接（tight junction， TJ）相关蛋白合成受阻，进而影响睾丸BTB的组装［8］。BTB 受损后又可导致血管水肿、出血、扩张和血栓形成［4］，继而引发睾丸组织水肿、缺血和坏死，并损伤睾丸生精功能［4，8］。此外镉暴露后睾丸间质水肿，间质细胞功能受损，睾酮分泌及合成受到抑制［9］。长期镉暴露后，由于氧自由基产生增加，氧化损伤水平加剧，可导致睾丸萎缩、重量下降。生精细胞大规模变性和丢失，生精上皮高度和直径缩小，间质细胞间隙增大，生精小管萎缩、空泡化，支持细胞脱落等病理损伤，继而引发精子生成能力的减退［5，9-12］。

1.2 镉暴露对附睾的影响附睾是精子储存及成熟的重要器官。附睾组织主要由主细胞和基细胞组成。其中主细胞负责合成和分泌多种蛋白质及脂质，从而使精子获得运动能力，并最终成熟。基细胞则被认为是成熟组织中固定的巨噬细胞，在上皮内发挥局部免疫防御及调节主细胞分泌的作用［13］。镉离子能够在附睾中累积，通过破坏细胞连接，从而损伤血附睾屏障，并造成精子活力的不足［5］。研究表明，镉暴露大鼠的附睾小管直径显著增大，上皮细胞坏死与减少、间质水肿，间质间隙扩大，主细胞与基细胞间缺少黏附，并伴有单核细胞浸润，尾部区域精子顶体附着不良［5，14］。附睾主细胞胞质疏松明显，致密小泡增加，胞质中累积大量脂滴，胞质变性［14］，进一步影响精子运动能力的获得，从而影响男性精子功能。

1.3 镉暴露对精子的影响由于镉暴露能够损伤雄性睾丸及附睾功能，导致生精上皮和主细胞超微结构破坏，其直接结果便是导致精子数量、运动参数及正常形态的降低。大量临床及动物研究［8，11，15-16］均直接证实了这一结论。其中镉暴露与精子运动参数的下降还存在着剂量效应关系［17］。而镉暴露对精子形态的损伤主要表现为精子头部、中段和尾部的大体形态异常［15］。镉暴露后精子的超微结构同样会受到损伤，精子发生染色质浓缩，DNA 断裂，核膜皱缩，染色质浓缩，顶体膜受损等改变［18-19］。镉暴露会导致精子DNA 碎片化指数（DNA fragmentation index， DFI）增高［16］，精子顶体率下降［20-21］，从而影响受精和妊娠［22］。

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率表示，进行卡方分析，计量资料采用均数±标准差表示，进行t检验，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 镉的雄性生殖系统毒性作用机制

虽然国家体育总局联合教育部成立了“全国青少年校园足球工作领导小组”，但机构设立在国家体育总局下设的足球运动管理中心，在运作上与教育部门的联系不多。省市一级办公室也均设在地方足协或地方体育系统，形成了事实上的体育部门主导地位。这一状况直接导致教育部门在校园足球工作中的政策执行动力不足，难以充分发挥其职能优势。

镉暴露对雄性生殖系统有着显著的负面影响，然而其机制尚未完全明晰。根据既往文献，内分泌干扰、氧化应激、诱导凋亡、炎症反应、能量代谢紊乱等机制可能参与镉暴露引发的雄性生殖系统毒性作用。

2.2 氧化应激大量研究证实，镉能够改变线粒体膜的通透性［4，32］，从而导致细胞生成氧自由基增加，并通过直接诱导大分子物质发生氧化损伤及破坏抗氧化系统两种方式造成睾丸组织的氧化损伤［33］。在镉暴露直接诱导的氧化损伤中，脂质过氧化是最常见的氧化损伤，其次为DNA 的氧化损伤。多项研究［6，9-10，15］表明，动物镉暴露后睾丸和附睾中脂质过氧化产物（lipid peroxidation， LPO）（如丙二醛）显著升高。而DNA 的氧化损伤则包括碱基的损伤、单链和双链DNA 断裂以及DNA蛋白交联等［18，34］。高剂量的镉暴露能够通过氧化应激损伤来激活AIM2 途径，进而诱导睾丸组织焦亡［35］。另外，镉暴露还可导致睾丸中抗氧化系统中的GSH、SOD、谷胱甘肽巯基转移