中医治疗早发性卵巢功能不全研究进展※

袁秀秀 王 煜

(1.内蒙古医科大学2020级硕士研究生,内蒙古 呼和浩特 010000;2.内蒙古医科大学附属医院生殖医学中心,内蒙古 呼和浩特 010000)

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性40岁前出现卵巢储备能力减弱或衰竭的一种临床综合征,以月经失调(月经稀发、甚至闭经)、围绝经期症状为主,伴有高促性腺激素、低雌激素水平等,卵巢功能减退不可逆转,若不及时治疗最终发展为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),从而导致女性难孕、不孕。近年来,随着人们生活方式、环境等变化,35岁以下女性POI发病率约为4%,且呈逐年增加趋势[1]。POI是目前生殖健康领域研究的难点,其病因复杂,尚无有效治疗方法。兹将中医治疗POI的研究进展综述如下。

1 中药治疗

中医学认为,肾藏精,主生殖,为人体先天之本,人体五脏六腑都与肾脏有着密切的联系。肾气盛则月经调而有子,因此卵巢功能与肾密切相关,中医治疗主要以补肾为主。

1.1 中药补肾改善卵巢功能

1.1.1 补肾活血 补肾活血法的作用:①促进脏器功能恢复、生长发育,增强再生能力,从整体上调整机体功能。②肾虚证患者垂体、肾上腺皮质、甲状腺、睾丸、卵巢等腺体呈退行性改变,补肾活血能调节下丘脑-垂体-性腺轴功能。③可提高免疫力,加速细胞损伤的修复。④肾虚时血浆过氧化脂质水平升高,超氧化物歧化酶活性显著降低。多项研究发现[2-5],补肾活血治疗可使POI患者激素水平雌二醇(E2)升高、卵泡刺激素(FSH)降低、使窦卵泡数(AFC)增加,疗效可靠,且分别在雷公藤多苷诱导的POI大鼠模型、心理应激诱导的POI大鼠模型、自身免疫性POI小鼠模型中进一步证实补肾活血法治疗可通过抵抗氧化应激改善POI模型鼠的卵巢功能。

1.1.2 补肾健脾 脾生血,为后天之本,脾功能异常导致肾失濡养。车玲[6]将60例卵巢储备功能下降(DOR)脾肾两虚证患者随机分为2组,治疗组30例予益肾健脾膏方(药物组成:熟地黄、 炒山药、菟丝子、炒当归、车前子、炒白术、炒白芍、酒山茱萸、制香附、陈皮、枸杞、白参、茯苓、大枣、生姜、蜂蜜、阿胶、山楂)治疗,对照组30例予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗。结果:2组治疗后主要中医症状、次要中医症状和中医总症状评分均较本组治疗前下降(P<0.01),治疗后治疗组主要中医症状、次要中医症状和中医总症状评分均较对照组下降(P<0.05)。2组治疗后月经周期、月经量、月经颜色、腰膝酸软和神疲乏力均较本组治疗前改善(P<0.05),治疗组改善优于对照组(P<0.05)。2组治疗后E2、抗苗勒管激素(AMH)较本组治疗前升高(P<0.05),FSH、FSH/黄体生成激素(LH)均较本组治疗前降低(P<0.01),治疗后治疗组以上指标改善均优于对照组(P<0.05)。2组治疗后AFC均较治疗前改善(P<0.01),治疗组AFC改善优于对照组(P<0.05)。闫菲[7]应用加减归肾丸(药物组成:熟地黄、山药、山茱、茯苓、当归、枸杞、杜仲、菟丝子、炒白术、柴胡、枳壳、丹参)治疗脾肾不足、肝郁血瘀型POI患者20例。结果:治疗后患者月经周期和月经量改善(P<0.05),中医症状改善(P<0.05);FSH、LH水平较治疗前降低(P<0.05),E2水平较治疗前升高(P<0.05)。CHEN X L等[8]将2265例POI患者随机分为2组,滋肾育胎丸组1131例予滋肾育胎丸治疗,安慰剂组1134例予安慰剂治疗。结果:治疗后滋肾育胎丸组胚胎种植率、临床妊娠率和活产率均高于安慰剂组(P<0.05)。说明滋肾育胎丸具有补肾健脾、固气养血、止血安胎之效,先后天同治,达到填精益血助孕功效。

1.1.3 补肾滋阴 肾阴虚,女子则月经来源不足,故月经量少,经闭;阴不制阳,虚火上扰心神,故心烦少寐;肾阴不足,失于滋润,则口燥咽干,形体消瘦;虚火内扰,则五心烦躁,小便短黄,舌红少苔少津等阴虚内热之象。邓丽敏[9]将90例POI肾阴虚证患者随机分为3组,中医组30例予加味左归丸(药物组成:熟地黄、山茱萸、山药、龟甲胶、鹿角胶、当归、枸杞、菟丝子、沙苑子、川牛膝、白芍、党参、茯苓、川芎、香附)治疗,西医组30例予戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊治疗,中西医结合组30例予加味左归丸联合戊酸雌二醇片、黄体酮胶囊治疗。结果:3组治疗后月经周期、月经量均改善(P<0.05),中西医结合组在改善月经周期、月经量方面优于中医组、西医组(P<0.05),中医组与西医组比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组治疗前后中医证候总积分比较差异均有统计学意义(P<0.05),中西医结合组治疗后中医证候总积分低于中医组(P<0.05),中医组治疗后中医证候总积分低于西医组(P<0.05)。3组治疗后血清性激素FSH、LH水平比较差异均有统计学意义(P<0.05),中西医结合组治疗后FSH、LH水平均低于西医组(P<0.05),E2水平高于西医组(P<0.05)。3组治疗后双侧卵巢AFC、子宫内膜厚度比较差异均有统计学意义(P<0.05),中西医结合组在增加卵巢AFC及子宫内膜厚度方面优于中医组、西医组(P<0.05)。

1.1.4 补肾疏肝 肾虚肝郁证,症状为月经紊乱或闭经,腰膝酸软,阴道干涩,性欲减退,畏寒肢冷,失眠多梦,健忘,烦躁易怒,倦怠乏力,潮热汗出,舌暗红,苔薄白等。李艳华[10]将96例肾虚肝郁型DOR患者随机分为2组,中药组48例予补肾疏肝方(药物组成:菟丝子、女贞子、续断、熟地黄、当归、白芍、赤芍、川芎、党参、白术、玫瑰花、月季花)治疗,中药联合五行音乐组48例予补肾疏肝方联合五行音乐治疗。结果:中药联合五行音乐组在改善中医症状积分方面优于中药组(P<0.05);中药联合五行音乐组治疗后抑郁总分及抑郁自评标准分均低于中药组(P<0.05);2组治疗后基础卵泡刺激素(bFSH)、基础黄体生成激素(bLH)均较本组治疗前降低(P<0.05),基础雌二醇(bE2)、AMH、AFC均较本组治疗前升高(P<0.05)。CAO Y等[11]将150例POI患者随机分为2组,补肾活血汤组75例予补肾活血汤(药物组成:熟地黄、菟丝子、杜仲、枸杞、当归、山茱萸、肉苁蓉、没药、独活、红花)治疗,安慰剂组75例予安慰剂治疗。结果:治疗后补肾活血汤组在改善POI患者围绝经期症状,FSH、LH、E2、AMH水平和AFC等方面优于安慰剂组(P<0.05),且用药安全。肾气盛衰与心、肝、脾之气有关,加减益经汤在益经汤基础上增强了补肾作用,同时兼顾健脾疏肝、补血活血,调养肾、脾、肝三经等作用。吴碧辉[12]将63例肾虚肝郁型DOR患者随机分为2组,中药组32例予加减益经汤(药物组成:熟地黄、党参、菟丝子、白芍、柴胡、丹参、杜仲、沙参、当归)治疗,西药组31例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序贯治疗。结果:治疗后2组月经周期、经期、 经量,以及性欲低下、胸闷不畅积分均较本组治疗前降低(P<0.05),中药组在增加月经量及改善胸闷不畅方面优于西药组(P<0.05)。2组治疗后bFSH、bLH水平均较本组治疗前降低(P<0.05),bE2、AFC均较本组治疗前升高(P<0.05)。李丽美等[13]将67例DOR肾虚肝郁证患者随机分为2组,中医组33例予加减益经汤(药物组成:熟地黄、菟丝子、当归、白芍、丹参、党参、柴胡)治疗,西医组34例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序贯治疗。结果:中医组在改善DOR患者临床症状方面优于西医组(P<0.05)。王凯莉[14]将56例肾虚血瘀型POI患者随机分为2组,治疗组30例予补肾促卵方(药物组成:菟丝子、女贞子、枸杞、桑寄生、续断、牛膝、当归、赤芍、泽兰、蒲黄、丹参、制香附)治疗,对照组26例予戊酸雌二醇片/复方戊酸雌二醇片+枸橼酸氯米芬胶囊治疗。结果:治疗组总有效率、排卵率均高于对照组(P<0.05);治疗后治疗组在改善中医证候积分方面优于对照组(P<0.05);治疗后治疗组在改善FSH、抑制素B水平,升高AFC方面优于对照组(P<0.05)。朱晓娟等[15]将87例DOR患者随机分为2组,治疗组43例予养巢方(药物组成:黄芪、当归、炒白术、制远志、熟地黄、山药、鹿角、龟甲、知母、肉苁蓉、炒黄柏、麦冬、紫河车、茯苓、川芎)治疗,对照组44例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗。结果:2组治疗后中医症状较本组治疗前改善(P<0.05),FSH、LH水平均较本组治疗前降低(P<0.05),卵泡数较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组上述指标均较对照组改善(P<0.05),且妊娠率高于对照组(P<0.05)。

1.2 中药调经改善卵巢功能 眭瑾[16]将128例POI患者随机分为2组,中药组64例予朱氏调经方(药物组成:党参、丹参、当归、黄芪、淫羊藿、巴戟天、熟地黄、菟丝子、覆盆子、紫河车粉)治疗,西药组64例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗。结果:治疗后中药组在改善月经经色、经质、中医证候评分方面均优于西药组(P<0.05);治疗后2组血清AMH、TGF-β均较本组治疗前升高(P<0.05),Th17水平均较本组治疗前降低(P<0.05),Treg细胞水平较本组治疗前升高(P<0.01),治疗后中药组以上指标改善优于西药组(P<0.05)。

1.3 中药活性成分改善卵巢功能 白藜芦醇主要存在于虎杖、决明、桑树等药用植物中,具有抗氧化、抗炎等多种药理作用。JIANG Y等[17]通过动物实验研究认为,白藜芦醇给药浓度为40 mg/kg使POI小鼠卵巢中卵泡数量增加,卵泡闭锁率下降。NIE Z Y等[18]通过动物实验研究认为,SIRT1可能是白藜芦醇起保护作用的重要因子。此外还有多项实验也证实白藜芦醇是一种潜在改善卵巢功能的药物[19-21],但需进一步大样本临床试验验证。

淫羊藿在提高机体免疫力、增强性腺功能、抗氧化等方面有重要作用,淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分,改善雌性生殖功能的研究多有报道。李美玲[22]将60例DOR肾阳虚证患者随机分为2组,治疗组30例予复方玄驹胶囊治疗,对照组30例不服用药物。结果:治疗组治疗后中医证候评分下降(P<0.05),D3优胚率和囊胚形成率较对照组提高(P<0.05)。复方玄驹胶囊的主要成分之一为淫羊藿苷,进一步研究发现淫羊藿苷浓度为5 μg/L时可上调颗粒细胞中环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)表达,改善颗粒细胞的增殖能力和类固醇激素分泌作用。XU Z T等[23]将109例DOR患者随机分为2组,治疗组75例予癸女贞胶囊治疗,对照组34例不服用药物。结果:与对照组比较,治疗组治疗后子宫内膜增厚、AMH水平升高,妊娠率增加(P<0.05),治疗组治疗后FSH水平较本组治疗前降低,E2水平、A型内膜率、AFC较本组治疗前增加(P<0.05)。

梓醇存在于地黄等植物中,鲜地黄中含量最高,有抗癌、抗炎、神经保护等作用。ZHENG S等[24]通过动物实验研究认为,檞皮素可增加AMH、E2表达(P<0.05),降低FSH、LH表达及PI3K、Akt、FoxO3a mRNA表达(P<0.05)。槲皮素可通过调节PI3K/Akt/FoxO3a信号通路来改善POF大鼠卵巢功能。

2 穴位疗法改善卵巢功能

2.1 穴位针灸 郭燕京等[25]将96例接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的DOR患者随机分为2组,治疗组44例予针灸(取穴:百会、本神、神庭、关元、气海、子宫、足三里、三阴交、太溪、太冲、肾俞、次髎)治疗,对照组52例不接受针灸治疗。结果:治疗组MII卵数、着床率、妊娠率均高于对照组(P<0.05),流产率低于对照组(P<0.05)。李梅梅[26]将40例POI患者随机分为2组,一组20例予针刺结合腰骶部隔姜灸治疗,另一组20例予针刺结合暖宫灸治疗。结果:2组治疗前后FSH、LH、E2水平及中医症状积分比较差异均有统计学意义(P<0.05),这2种方法改善POI患者卵巢功能疗效相当。张金文等[27]将50例肾虚型POI患者随机分为2组,治疗组25例予调任通督针刺法(主穴:百会、中脘、关元、气海、中极、腰阳关、腰俞、命门;配穴:肾俞、足三里、三阴交、太溪)治疗,对照组25例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗。结果:2组治疗后临床症状和月经情况均改善(P<0.05),治疗后治疗组血清FSH、LH水平均低于对照组(P<0.05);治疗组不良反应率低于对照组(P<0.05)。

2.2 穴位电刺激(TEAS) 与传统穴位针灸比较,经皮TEAS避免了皮肤损伤、感染、晕针等不良反应,且易操作,易接受。TEAS在提高卵巢储备功能、改善IVF治疗效果方面有作用,应用前景较好。帅振虹等[28]将60例接受IVF治疗的POI患者随机分为3组,TEAS组20例予TEAS治疗(取穴:关元、天枢、肾俞、命门、腰阳关、子宫、三阴交),人工周期组20例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序贯治疗,空白组20例予生活干预。结果:治疗后TEAS组、人工周期组AMH值、AFC较本组治疗前升高(P<0.05),FSH、E2值较本组治疗前降低(P<0.05);TESA组治疗后获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率均优于人工周期组和空白组(P<0.05),提示TEAS能有效改善POI患者的卵巢储备能力。

2.3 穴位埋线 董文博[29]将40例肝肾阴虚型DOR患者随机分为2组,治疗组20例予穴位埋线法(取穴: 肝俞、脾俞、肾俞、肓俞、卵巢、子宫、三阴交、血海、次髎、气海、关元)治疗,对照组20例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗。结果:治疗后治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05);治疗组总有效率94.74%,对照组总有效率55.55%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。提示穴位埋线疗法治疗肝郁肾虚型DOR临床疗效确切。

3 中药与穴位疗法结合

范迪慧等[30]将94例肾虚肝郁型DOR患者随机分为2组,对照组47例予滋阴疏肝汤(药物组成:香附、当归、山药、菟丝子、乌药、龟甲、杜仲、熟地黄、女贞子、枳壳、墨旱莲、竹叶、柴胡、甘草)治疗,治疗组47例在对照组治疗基础上联合八髎穴隔姜灸(八髎穴区域)治疗。结果:2组治疗后中医证候积分、FSH、LH均较本组治疗前降低(P<0.05),E2、AMH均较本组治疗前升高(P<0.05),治疗后治疗组上述指标改善优于对照组(P<0.05)。崔蕾蕾等[31]将80例POI患者随机分为2组,对照组40例予运中定坤汤(药物组成:紫石英、党参、山药、炒白术、茯苓、黄连、当归、姜半夏、山茱萸、牛膝、炙甘草、肉桂、柴胡)治疗,治疗组40例在对照组治疗基础上配合穴位埋线(取中极、关元及双侧卵巢、脾俞、肾俞、肝俞、足三里、三阴交穴)治疗。结果:治疗后2组各项症状积分、超声指标、血清激素水平均较本组治疗前改善(P<0.05),且治疗组改善更明显(P<0.05)。

4 结语

近年来,随着三胎政策的出台,生育需求增加。而POI是一种发展性疾病,其发病机制复杂,治疗尚无有效方法。现代医学通过补充激素改善患者症状,但长期服用激素有增加激素依赖性肿瘤发生的风险。中医治疗POI独具特色,安全性高,对症治疗,患者依从性好,便于操作。今后还需更多的基础研究及大量多中心、大样本的临床试验研究为中医治疗POI提供更可靠的依据。