膈下逐瘀汤治疗晚期血吸虫病肝纤维化临床观察 *

于 鹏 王 沁 汪饶春 邓江秀子 张 鸿

（江西省鄱阳县血吸虫病防治站中医科，江西 鄱阳 333100）

日本血吸虫病（简称“血吸虫病”）是我国湖南、湖北、江西等长江流域常见的寄生虫病，目前约有36万人感染，已成为威胁公众健康的四大传染性疾病之一［1］。血吸虫虫卵通过释放可溶性虫卵抗原（SEA）来诱导机体产生虫卵肉芽肿，SEA 对白细胞介素-13（IL-13）的产生具有促进作用，而以IL-13 为信号起始通过相关途径诱导肝脏内大量胶原沉积，胶原纤维包绕肉芽肿，进而进展为血吸虫病肝纤维化［2，3］。临床应用吡喹酮治疗血吸虫病已历近50年，虽然获得了较好效果，但近些年其药效活性呈下降趋势，虽亦具有抗纤维化作用，但不能阻止肝脏纤维化进展［4］。近些年，临床研究和动物实验证实中医药可有效阻止肝纤维化进展，逆转肝纤维化［1，5，6］。中医学认为肝纤维化属“积证”范畴，结块固定不移，痛有定处，病在血分，为脏病［7］。高世钦［8］研究认为膈下逐瘀汤能缓解乙型病毒性肝炎肝硬化患者肝纤维化程度，故此，本研究采用膈下逐瘀汤加减治疗60例晚期血吸虫病肝纤维化患者，旨在探讨其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2021 年1 月—2022 年1 月在鄱阳县血吸虫病防治站就诊的晚期血吸虫病肝纤维化患者120例，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组60例，男49 例，女11 例；年龄41～69 岁，平均（52.37±5.63）岁；病程6～26 年，平均（11.47±2.72）年。观察组60 例，男47 例，女13 例；年龄41～71 岁，平均（52.71±5.68）岁；病程7～25 年，平均（11.32±2.69）年。两组患者性别、年龄及病程等一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会批准。

1.2 纳入标准（1）符合《血吸虫病防治手册》［9］中晚期血吸虫病诊断标准；（2）符合肝脏超声血吸虫病肝纤维化声像图表现；（3）血清肝纤维化指标异常：血清透明质酸（HA）＞110 mg∕L，Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）＞120 μg∕L，层黏连蛋白（LN）＞130 μg∕L，Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）＞80 μg∕L［10］；（4）依从性较好，可接受口服中药规律治疗；（5）对研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）有肝炎病史或为肝炎病毒携带者；（2）其他原因所致肝纤维化者；（3）伴有严重器官功能不全者；（4）伴腹水者；（5）有精神疾病及病史者；（6）处于妊娠期或哺乳期；（7）近3 个月内参加过其他临床试验项目者。

1.4 剔除、中止、脱落标准（1）退出研究或失访；（2）未按既定研究方案诊疗；（3）临床资料不全，影响指标评价。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予常规治疗，包括保肝、对症、支持治疗等，同时采用口服吡喹酮片（南京制药厂有限公司生产，国药准字H32021380）治疗，60 mg∕kg，分3 次口服，每月1次。

1.5.2 观察组在对照组基础上联合膈下逐瘀汤加减治疗，基本方剂组成：桃仁、红花、川芎、赤芍各6 g，香附8 g，当归、延胡索、甘草各10 g，鳖甲、龟甲各20 g。加减治疗：纳差者加焦三仙；自感乏力者加黄芪、党参；胁痛且较重者加蒲黄、三七、川楝子等。采用电脑自控煎药，每日1 剂，每剂取汁400 mL，分装为2 袋（每袋200 mL），早晚各温服1袋，2个月为1个疗程，共3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效（1）显效：临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少≥70%，肝功能各项指标恢复正常，超声声像图显示肝实质纤维化等级下降2 级；（2）有效：临床症状、体征减轻，70%＞中医证候积分减少≥30%，肝功能各项指标明显降低，超声声像图显示肝实质纤维化等级下降1 级；（3）无效：临床症状无改善，中医证候积分减少＜30%，肝功能及肝脏超声无明显变化，甚至加重。总有效率=（显效+有效）例数∕总例数×100%［5，7，11］。

1.6.2 实验室指标治疗前后均抽取清晨空腹（禁食＞8～12 h）肘静脉血5 mL，常温下静置1 h，离心10 min（3000 r∕min），离心半径为8.5 cm，取上层血清在-70 ℃条件下保存待检，检测指标：（1）肝功能指标：采用美国雅培公司生产的CI8200 型全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平；（2）肝纤维化标志物：采用放射免疫法测定Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、HA 及LN 含量，试剂拟购于北京泰格公司；（3）IL-13：采用酶联免疫吸附试验检测IL-13 水平，试剂盒由奥地利Bender Medsystems公司提供。

1.7 统计学方法采用SPSS 25.0 统计学软件处理，计量资料以（±s）形式表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用x2检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组的总有效率为93.33%（56∕60），明显高于对照组的80.00%（48∕60），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后ALT、AST和TBIL水平比较治疗前，两组患者的ALT、AST 和TBIL 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ALT、AST 和TBIL水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组ALT、AST和TBIL水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后ALT、AST和TBIL水平比较（± s）

表2 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后ALT、AST和TBIL水平比较（± s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05。

组别对照组观察组t值P值例数60 60 ALT/（U/L）治疗前207.51±71.36 208.42±72.04-0.070 0.944治疗后71.37±30.641）56.41±31.171）2.651 0.009 AST/（U/L）治疗前184.62±64.28 186.13±62.73-0.130 0.897治疗后84.26±35.191）62.17±38.241）3.293 0.001 TBIL/（μmol/L）治疗前21.36±9.13 21.84±9.27-0.286 0.775治疗后15.91±8.261）12.04±10.171）2.288 0.240

2.3 两组患者治疗前后PⅢP、C-Ⅳ、HA和LN水平比较治疗前，两组患者的PⅢP、C-Ⅳ、HA和LN水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组PⅢP、C-Ⅳ、HA 和LN 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组PⅢP、C-Ⅳ、HA 和LN 水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后PⅢP、C-Ⅳ、HA和LN水平比较（± s）

表3 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后PⅢP、C-Ⅳ、HA和LN水平比较（± s）

注：与对照组治疗后比较，1）P＜0.05。

组别对照组LN/（μg/mL）95.03±27.17 75.24±18.72 4.646 0.001 95.14±26.39 64.28±20.431）7.162 0例数60时间治疗前治疗后t值P值观察组60治疗前治疗后t值P值PⅢP/（ng/mL）186.42±43.17 161.07±38.54 3.393 0.001 185.92±44.38 116.86±47.511）8.228 0 C-Ⅳ/（ng/mL）144.63±40.16 130.69±30.74 2.135 0.035 144.86±40.53 108.81±28.721）5.621 0 HA/（ng/L）339.74±56.19 188.06±38.42 17.261 0 338.24±54.92 141.18±19.471）26.196 0

2.4 两组患者治疗前后血清IL-13水平比较治疗前，两组患者的血清IL-13 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清IL-13 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组血清IL-13 水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后血清IL-13水平比较（± s，pg/mL）

表4 两组晚期血吸虫病肝纤维化患者治疗前后血清IL-13水平比较（± s，pg/mL）

组别对照组观察组t值P值例数60 60治疗前129.48±14.12 130.02±14.51-0.207 0.836治疗后115.31±11.27 93.17±13.42 9.786 0 t值6.075 14.442 P值00

3 讨论

血吸虫病是由血吸虫寄生人体静脉所引起的寄生虫病，中医称其为蛊虫［12］，根据临床辨证将其归属于“癥瘕”“积聚”“蛊病”“鼓胀”等范畴，认为瘀、郁、虚、湿是其主要病机，并根据辨证采用活血化瘀、清热解毒、软坚散结等法则治疗［1］。而何晓可等［7］认为肝纤维化属“积证”，结块固定不移，痛有定处，病在血分，为脏病，并认为血吸虫作为一种湿热疫毒，首先侵犯肝胆，导致了肝胆疏泄失常，致使湿热困阻中焦，脾胃运化失职，加重气机阻滞，气滞则血瘀，瘀、热交结于肝，发为积证［13］，由此可见肝纤维化发病早期病理改变为湿热、气滞、血瘀所致。

膈下逐瘀汤作为活血化瘀名方之一，是在桃红四物汤基础之上进行加减而成，其中，鳖甲、龟甲不仅能软坚散结，还有滋阴之功效；香附入气分而行气中血滞，延胡索入血分而行血中气滞，二者配伍可气血并调，气滞血瘀可去，何晓可等［7］采用加减膈下逐瘀汤治疗35例瘀热阻络型慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者，临床效果显著。笔者为了探究该方在血吸虫病肝纤维化中的疗效，在本研究中采用膈下逐瘀汤治疗60例晚期血吸虫病肝纤维化患者，结果显示治疗6 个月后观察组总有效率高达93.33%，明显高于单纯口服吡喹酮片治疗对照组的80.00%；且观察组ALT、AST、TBIL、PⅢP、C-Ⅳ、HA和LN水平明显低于对照组，与徐勇平［5］研究结果相似，说明膈下逐瘀汤具有保护肝细胞的作用，能够显著改善临床症状和肝纤维化。

现代医学认为血吸虫病肝纤维化是一个非常复杂的病理过程，发病机制仍未阐述清楚，多种炎症细胞因子参与并介导血吸虫病肝纤维化的发生和发展。但多项研究［5，14］认为辅助性T 细胞2（Th2）分泌的IL-13 在血吸虫病肝纤维化发生和进展过程中具有关键作用，肝星状细胞（HSC）膜表面的IL-13 受体α1 亚基（IL-13Rα1）， 通过IL-13∕信号传导及转录激活蛋白（STAT6）信号转导通道调节血吸虫病肉芽肿大小，使HSC 产生胶原，促进血吸虫病肝纤维化形成。杜明占等［15］研究证实芍药苷可通过抑制IL-13 表达而抑制血吸虫病肝纤维化形成。膈下逐瘀汤中的赤芍具有清热凉血、散瘀止痛之功效，芍药总苷为其主要化学活性成分，本研究结果显示，观察组60例晚期血吸虫病肝纤维化患者采用膈下逐瘀汤加减治疗6个月后，血清IL-13水平由治疗前的（130.02±14.51）pg∕mL 降低至（93.17±13.42）pg∕mL，且明显低于口服吡喹酮片治疗对照组的（115.31±11.27）pg∕mL，与文献［1，15］报道结果相似。

综上所述，晚期血吸虫病肝纤维化患者在常规治疗基础上联合膈下逐瘀汤治疗，能够明显提高临床效果，减少肝损伤，降低血清IL-13水平，改善肝纤维化程度。