基于阴阳运动学说探讨肠上皮化生与细胞自噬的相关性*

莫燕雯 税典奎

1 广西中医药大学研究生院,广西南宁市 530000; 2 柳州市中医医院(柳州市壮医医院)

肠上皮化生(Intestnal metaplasia,IM)是指在持续炎症刺激作用下正常胃组织被肠型组织所代替的过程,其容易向胃癌组织转变[1],严重威胁着人类的健康。细胞自噬作为近年的研究热点,在胃黏膜自我修复、细胞异常增生或癌变过程中处于关键节点,其在IM的病理机制研究中逐渐受到重视。自噬活动充分展现健康与疾病两种角色,这与《素问·生气通天论》中提出的“阴平阳秘,精神乃治”的阴阳状态相符合,中医阴阳观认为阴阳平衡提示健康,疾病的产生是阴阳失衡的结果,细胞自噬活动正是阴阳运动变化的微观体现。因此,本文尝试从中医阴阳角度出发探讨IM与自噬的相关性,阐述细胞自噬在IM的作用机制,以期为治疗IM提供新思路。

1 细胞自噬的概述

细胞自噬是介导细胞自身成分降解和循环利用的分解代谢过程,对维持细胞内环境稳态至关重要,指利用自噬泡将细胞质中错误折叠的蛋白质、衰老或受损的细胞器包裹起来形成自噬体,与溶酶体融合形成自噬溶酶体后,经水解酶的作用重建营养物质和能量[2]。正常情况下,细胞通常保持低水平的自噬维持自身稳态,但在应激情况下,如缺氧、感染等可引起细胞自噬水平异常,这些因素长期刺激使自噬过度激活,引起细胞损伤甚至凋亡[3]。细胞自噬过程受多种信号通路联合调控,维持细胞合成代谢和分解代谢之间的动态平衡;自噬调控过程失衡已被证实与神经退行性病变、炎症性病变、肿瘤等多种疾病发生发展密切相关,失调的自噬活动会增加胃组织中肠上皮细胞的应激水平,加重胃黏膜的炎症反应,诱发不同程度的胃黏膜病变[4]。

2 细胞自噬参与IM的发病

2.1 细胞自噬与细菌感染 细菌持续感染可能是IM的病因之一,其中以幽门螺杆菌(H.pylori)感染最为常见,Hp感染会造成不同程度的胃黏膜损伤及炎症反应,是萎缩性胃炎、肠化生以及胃癌等黏膜病变进展的重要因素[5]。幽门螺杆菌成功定植在宿主胃组织后,可产生细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡细胞毒素A(VacA)两类致病成分,CagA能促进抑制溶酶体表面膜蛋白功能的蛋白质表达,阻碍自噬—溶酶体环节的成熟,VacA则靶向下调溶酶体钙离子通道1(TRPML1)与组织蛋白酶(CTSD)的活性,引发溶酶体内钙紊乱,破坏溶酶体自身储存和结构稳定,从而抑制自噬—溶酶体的成熟与降解功能。两者联合抑制胃黏膜的细胞自噬,削弱细胞清除幽门螺杆菌的能力,使其致病效应持续发挥,进一步加重胃黏膜负荷,促进胃黏膜“炎—癌”病变的转化[6]。

2.2 细胞自噬与胆汁酸反流 胆汁酸是胆汁的成分,主要位于肝脏与肠道内,正常的胃内不含胆汁酸。当胃黏膜的防御屏障受环境影响发生功能障碍时,胆汁可反流入胃,引起胃内的炎症反应;同时,胃黏膜细胞暴露在胆汁酸环境下容易诱导胃黏膜的萎缩,增加癌前病变的风险,成为IM发生的重要原因[7]。因此,保护和修复损伤的胃黏膜成为防治IM的重要环节,主要通过细胞自噬来实现。自噬信号通路能有效预防胆汁酸反流,Lu W等[8]通过实验研究发现,白藜芦醇介导的PI3K/AKT/p-FoxO4自噬信号通路可以减少胆汁酸诱导的IM发生,恢复胃黏膜的屏障作用;另一项研究发现,抑制胆汁酸诱导的胃IM通路能显著下调肠道标志物的表达,减少胃黏膜的损伤、糜烂及恶化[9]。

2.3 细胞自噬与炎症小体 炎症小体是免疫系统的核心部分,由识别受体蛋白、凋亡相关微粒蛋白和半胱天冬酶构成,在靶向识别病原体后能够激活促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放,发生炎症反应。过度活化的炎症小体不仅引发多种胃部炎症,还可以破坏黏膜屏障的完整性,增加胃内病原菌负荷,使慢性炎症永久化,进一步诱发胃癌[10]。自噬参与人体免疫系统的调控,可以抑制炎症小体的活化,其作用机制可概括为以下两个方面:(1)自噬通过清除病原体反应产生的受损细胞器,阻断受损细胞器衍生的炎性物质释放过程,使炎症小体的激活受到抑制;(2)自噬还可以靶向降解炎症小体的成分,限制其活化[11]。

3 从阴阳运动学说中解读细胞自噬

3.1 阴阳学说的渊源 阴阳学说为古人用以认识和阐释宇宙万物发生、发展和变化的哲学理论,一切事物都是阴阳运动变化的产物,“人生有形,不离阴阳”,人体的生命活动必须与阴阳变化规律保持一致。阴阳依靠错综复杂的相互关系维持平衡,“阴静阳躁,阳生阴长,阳杀阴藏”说明了阴阳的相互制约和消长关系,阴阳只有不断处于消长的运动状态,万物才得以生长化收藏;“无阴则阳无以生,无阳则阴无以化”体现了阴阳的互根互用,阴阳互为其根,为促成阴阳转化提供内在条件。阴阳的平衡是双方对立制约、互根互用、消长转化共同协作的成果,由此推动物质—物质、物质—能量的相互转化,调控人体的生命进程。为确保健康的生理状态,阴阳始终处于动态平衡,一旦这种平衡遭到破坏,人体可迅速由生理状态进入疾病状态。因此,把握阴阳的平衡状态对疾病防治具有重要指导意义,正如《素问·阴阳应象大论》所说:“治病必求于本”,本于阴阳。

3.2 阴阳学说与细胞自噬的联系 细胞自噬是细胞为适应不良环境,主动清除自身“毒物”,将其转化为能量,维持内环境稳态的过程[2],符合中医阴阳观“阴平阳秘”的特点。自噬是微观的阴阳,从中医阴阳观上看,正常的阴阳运动维持正常的细胞自噬,细胞活动产生的代谢产物(阴),经自噬清除和降解作用产生新的能量(阳),为细胞生长提供原始动力,阴阳循环往复,维系细胞微观环境的平衡;异常的阴阳运动导致细胞自噬失调,多数医家认为“阳化气,阴成形”,阳主动,有温煦、兴奋的特性,阴主静,有敛降、抑制的特性,阴阳失调,则“阳化气,阴成形”的相互制约平衡出现障碍,阴类物质逐渐累积为阴盛,阳气生化乏源,化气不能,自噬清除能力下降,机体既不能清除“阴成形”过盛生成的有形实邪,也不能鼓动“阳化气”功能促进机体的新陈代谢,从而导致疾病发生。从自噬微观层面上看,自噬不足,处理阴类物质的能力减弱,代谢产物不能及时被清除则为阴盛;自噬过强,降解过多代谢产物,产生大量阳类物质则为阳亢,可见,细胞自噬调控机体的微观阴阳,自噬的不足或过强都会导致阴阳失衡,体现了阴阳的相互为用、制约及消长转化。

4 基于平调中焦阴阳探讨细胞自噬对IM的意义

IM属中医学“胃脘痛”“胃痞”等范畴,因先天禀赋不足,受到外邪侵袭或是饮食不节、情志不遂等因素刺激导致中焦脾胃虚弱,气机升降失常,脾气不升,清阳下陷,可见胃脘胀满、闷痛;胃气不降,浊阴上逆,可感嗳气、恶心。脾胃升降调和是脏腑阴阳升降的动力枢纽,现代医家认为脾胃之气乃脏腑之气之大源[12],《脾胃论》曰:“内伤脾胃,百病由生”,指出脾胃虚损是疾病的基础,先天不足或后天因素均可致脾胃虚损,气机升降失灵,中焦运化水谷功能失调,水谷不化反为湿,久之生痰化浊,变生他疾;《脾胃论》还提出:“脾胃虚弱,阳气不能生长”的观点,强调脾阳对人体的重要性,阳气具有温煦、兴奋、推动的作用,人体脾阳充盛,则气血津液化生充足,输布正常;若脾阳不足则不能温养胃体,推动无力,气血津液运行不畅,阳虚而阴盛,生成痰、湿、瘀等病理产物盘踞中焦,阴阳失调,从而加重疾病发展,使病情缠绵难愈。细胞自噬是细胞自我修复过程的关键一环,经供能和降解两种途径维持内环境平衡,调整阴阳,细胞自噬大量清除IM过程产生的病理产物(阴),并将其转化为细胞所需的能量(阳),既有利于清除病灶,又能为胃黏膜屏障修复提供原料,在一定程度上可以减轻胃黏膜癌变的趋势,《素问·至真要大论》指出治则:“谨察阴阳所在而调之,以平为期”,从平调中焦阴阳论治,为防治IM的关键。

5 治法

IM的中医治疗关键在于调和脾胃、升清降浊,以达到平调中焦阴阳的目的,使脾胃升降、燥湿、补泻相济,治宜补脾健胃、平调寒热、运气行血之法。

5.1 补脾健胃,以补为本 脾胃乃后天之本,《金匮要略》言:“四季脾旺不受邪”,治疗IM首以健运脾胃为先,脾胃强健,正气充沛,既能增强体质,促进损伤的胃黏膜重建和修复,还能抵抗邪气,避免受损的胃黏膜再次病变。临证上脾胃两虚但阴阳不失偏颇者治以四君子汤、参苓白术散;脾胃阴虚者治以益胃汤;脾胃阳虚者治以理中汤、黄芪建中汤;诸方专攻脾胃,使脾土自旺,有助于扶正祛邪,提高胃黏膜的抵抗力。

5.2 平调寒热,以和为顺 《素问·太阴阳明论》言:“阳道实,阴道虚”,胃为阳腑,性燥喜润,易受邪化热;脾为阴脏,性润喜燥恶湿,常湿化伤阳,脾胃互为表里,纯寒证或纯热证较少见,常酿成胃热脾寒之寒热错杂类病证。治当以“和”为大法,辛开苦降,调和阴阳寒热虚实,恢复脾胃升降,治以半夏泻心汤、柴胡桂枝干姜汤等,根据寒热偏重不同,灵活调整方中寒温之品的比例,补泻并施,调和脾胃,以达寒热并进,阴阳同调,正所谓“治中焦如衡,非平不安”。

5.3 运气行血,以通为用 叶天士云:“初病在经,久病及络”,邪气入深,影响胃络气血,气滞络瘀,阴阳紊乱,胃络闭阻,主张以“通”为法,气血畅则阴阳和,故需重视行气活血药的运用,常用药有莪术、延胡索、三七、五灵脂等[13-14],瘀久化浊化毒,还需根据不同证候配合其他治法方药,如瘀毒者,配用白花蛇舌草、半边莲以解毒祛瘀;热毒者,配用蒲公英、黄连以清热解毒;毒瘕者,常用全蝎、蜈蚣通络散结,现代药理证实,上述方药对修复胃黏膜,延缓及逆转胃癌前病变有一定效果[15-18]。

6 小结

IM从病变部位来说属中焦,中焦阴阳运动失衡容易引起胃黏膜的改变;自噬是细胞的自我保护机制,适度的自噬有助于维持胃黏膜的稳定,但其不足或过强,将导致机体阴阳失衡,内生痰、湿、瘀互结,增加胃“炎—癌”转化的风险。只有自噬功能发挥正常,减少幽门螺杆菌、胆汁酸及炎性物质对胃黏膜的损害,保证中焦气血运行通畅,阴阳协调,机体才能达到“阴平阳秘”的健康状态。基于细胞自噬这一生物过程来进行相关机制研究,可分析中药成分如何改变信号通路主导细胞自噬过程。此外,也可从生物信息研究入手,利用网络药理学技术,了解药物靶点如何作用于信号通路以影响细胞自噬,从而治疗IM,然而目前自噬与IM的发病机制尚未完全明确,中医药虽优势显著,但药物的靶向治疗作用仍有待进一步探索。