补肾祛瘀汤联合利伐沙班对膝关节置换术患者术后深静脉血栓的预防作用

许金珠，吴仁政，张志远

东阳花园田氏医院髋膝关节外科，浙江 东阳 322121

膝关节骨性关节炎是一种好发于中老年人群的骨关节疾病，其发病原因与患者机体衰老有关，同时老年患者多伴有骨质疏松，病程长，患者可出现膝关节疼痛、肿胀等膝关节功能障碍症状，是老年患者常见的致残性疾病[1]。全膝关节置换术（TKA）是目前治疗晚期膝关节骨性关节炎的常用手术，可有效改善患者膝关节功能，提高患者生活质量。但患者术后严重并发症的发生可能带来一些负面影响[2]。深静脉血栓（DVT）是TKA 术后最为严重的并发症之一，常发生于小腿腓肠肌静脉，而血栓可进一步运行至股静脉和腘静脉，甚至可引发患者发生肺栓塞而致死，因此术后采取有效的方式降低DVT 的发生，成为了临床工作者关注的焦点[3]。利伐沙班可高选择性、竞争性抑制凝血酶原与凝血酶激活物活性，是临床常用的抗凝药物，其给药方式简单且生物利用度高，适用于TKA 术后静脉血栓的预防[4]。目前多项研究发现，采取中西医结合治疗的方式预防下肢静脉血栓的发生，其效果较单一西药治疗更优[5]。本研究观察补肾祛瘀汤联合利伐沙班对膝关节置换术患者术后DVT的预防作用，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《膝关节骨性关节炎诊断及治疗》[6]制定诊断标准。膝关节骨性关节炎临床症状阳性，包括关节活动受限、膝关节关节积液、浮髌试验阳性、膝关节明显疼痛等；X 射线Kellgren&Laerence分级Ⅱ级及以上者。

Kellgren&Laerence 分级。Ⅰ级：有可疑的膝关节关节间隙狭窄现象（关节间隙狭窄意味着软骨磨损）；Ⅱ级：膝关节X片上明确出现小的骨赘，关节间隙可疑狭窄；Ⅲ级：X线片有中等程度的骨赘，明确的关节间隙狭窄，以及软骨下骨硬化（X 片上显示为关节面、边缘增加的白亮区域）；Ⅳ级：X 线片有大量骨赘，严重的关节间隙狭窄，明显的软骨下骨硬化（X片上显示为关节面、边缘增加的白亮区域），并出现明显的膝关节骨性畸形（内翻畸形、外翻畸形、屈曲畸形）。

1.2 辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]辨证为肾虚血瘀证。主症：关节刺痛且痛处固定不移，关节活动不利；次症：耳鸣头晕、酸软无力、面色晦暗，舌淡红苔薄白，脉沉或细涩。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；患者膝关节破坏分级Ⅱ～Ⅳ级；患者均行单侧TKA 手术治疗；患者自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准对本研究药物过敏患者；合并凝血功能障碍患者；合并使用其他抗凝药物患者；术前行彩色多普勒超声检查显示双下肢DVT 阳性患者；合并心、肺功能障碍患者；有精神疾病史、嗜酒以及药品滥用史患者。

1.5 一般资料选择2022 年1 月—2023 年1 月东阳花园田氏医院接受全膝关节置换术治疗的126例患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组各63 例。观察组男15 例，女48 例；平均年龄（69.27±6.03）岁；平均病程（7.29±1.74）年；膝关节破坏分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级35例，Ⅳ级10例。对照组男17 例，女46 例；平均年龄（68.45±7.11）岁；平均病程（7.35±1.80）年；膝关节破坏分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级38 例，Ⅳ级11 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经东阳花园田氏医院伦理委员会批准（20201032）。

2 治疗方法

2 组均行TKA 治疗，患者术中均采取硬膜外麻醉，手术均由同一主刀医生完成。患者术后均预防性使用抗菌药物，同时口服塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字HJ20140106），每次1 粒，每天2次，连续服用14 d。

2.1 对照组于术后1 d 开始服用利伐沙班片（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20213047），每次1片，每晚服用1次。

2.2 观察组在对照组基础上于术后3 d开始服用补肾祛瘀汤。处方：熟地黄、鸡血藤、黄芪各30 g，肉苁蓉20 g，怀牛膝、白芍、当归各15 g，杜仲、红花、桃仁各12 g，柴胡、桂枝各9 g，三七粉（冲）3 g，炙甘草6 g。每天1剂，水煎服。

2组均连续服药至术后14 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①DVT 发生率。术后14 d，采用彩色多普勒超声诊断患者下肢DVT 发生率。诊断标准：患者血栓段静脉仅可探及少量血流信号或完全无血流信号；静脉管腔压闭困难或不能压闭；脉冲多普勒超声显示患者无血流或频谱不随呼吸变化；静脉管腔低回声或无回声。②下肢周径差。分别于术后1 d、术后14 d，检测2 组髌骨下缘10 cm 处小腿周径以及髌骨上缘15 cm 处大腿周径，计算患侧与健侧周径差。③血液流变学指标。分别于术后1 d、术后14 d，检测2组血液流变学指标，采用日本岛津MVIS型全自动血液流变分析仪进行检测，分别检测患者全血高切黏度、红细胞压积、血浆黏度以及血小板黏附率。④凝血指标。分别于术后1 d、术后14 d，检测2 组凝血指标变化，采用日本岛津JK-09 型血液分析仪进行检测，记录患者凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、D-二聚体（D-D）以及纤维蛋白原（FIB）。⑤血清炎性因子。分别于术后1 d、术后14 d，抽取2 组清晨空腹静脉血，离心分离血清，采用ELISA 法检测血清白细胞介素-8（IL-8）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。⑥不良反应。记录2 组治疗期间不良反应发生情况。

3.2 统计学方法采用SPSS25.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2组DVT 发生率比较见表1。术后14 d，观察组DVT 发生率为3.17%，对照组为14.29%，观察组DVT发生率低于对照组（P＜0.05）。

表1 2组DVT发生率比较 例

4.2 2 组术后不同时间点下肢周径差比较见表2。术后1 d，2 组大腿周径差以及小腿周径差比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后14 d，2组大腿周径差以及小腿周径差均较术后1 d降低（P＜0.05），且术后14 d 观察组大腿周径差以及小腿周径差均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2组术后不同时间点下肢周径差比较（± s） cm

表2 2组术后不同时间点下肢周径差比较（± s） cm

注：①与本组术后1 d 比较，P＜0.05；②与对照组术后14 d比较，P＜0.05

时 间术后1 d术后14 d术后1 d术后14 d组 别观察组对照组小腿周径差2.29 ± 0.35 1.05 ± 0.21①②2.21 ± 0.33 1.45 ± 0.27①例数63 63 63 63大腿周径差3.42 ± 0.39 1.89 ± 0.25①②3.38 ± 0.41 2.31 ± 0.30①

4.3 2 组术后不同时间点血液流变学指标比较见表3。术后1 d，2 组血液流变学各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后14 d，2组全血高切黏度、红细胞压积、血浆黏度以及血小板黏附率均较术后1 d降低（P＜0.05）；且术后14 d，观察组全血高切黏度、红细胞压积、血浆黏度以及血小板黏附率低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组术后不同时间点血液流变学指标比较（± s）

表3 2组术后不同时间点血液流变学指标比较（± s）

注：①与本组术后1 d 比较，P＜0.05；②与对照组术后14 d比较，P＜0.05

血小板黏附率（%）38.04 ± 3.75 24.59 ± 2.79①②37.69 ± 3.42 30.15 ± 2.83①组 别观察组对照组时 间术后1 d术后14 d术后1 d术后14 d例数63 63 63 63全血高切黏度（mPa·s）5.18 ± 0.61 3.01 ± 0.29①②5.22 ± 0.65 3.78 ± 0.40①红细胞压积（%）51.29 ± 6.12 26.58 ± 2.38①②51.36 ± 7.01 33.46 ± 4.50①血浆黏度（mPa·s）1.85 ± 0.19 1.35 ± 0.17①②1.82 ± 0.20 1.56 ± 0.19①

4.4 2 组术后不同时间点凝血指标比较见表4。术后1 d，2组凝血指标TT、APTT、D-D 以及FIB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后14 d，2 组TT、APTT 较术后1 d 升高（P＜0.05），D-D 以及FIB 水平较术后1 d 降低（P＜0.05）；且术后14 d，观察组TT、APTT 高于对照组（P＜0.05），D-D 及FIB 低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组术后不同时间点凝血指标比较（± s）

表4 2组术后不同时间点凝血指标比较（± s）

注：①与本组术后1 d 比较，P＜0.05；②与对照组术后14 d比较，P＜0.05

TT（s）14.28 ± 1.25 34.52 ± 4.11①②14.17 ± 1.37 25.64 ± 3.42①组 别FIB（mg/dL）485.62 ± 43.62 304.95 ± 47.51①②491.20 ± 40.51 379.56 ± 41.20①观察组对照组时 间术后1 d术后14 d术后1 d术后14 d例数63 63 63 63 APTT（s）47.59 ± 5.11 67.69 ± 8.30①②48.03 ± 5.38 59.68 ± 6.20①D-D（μg/L）864.95 ± 78.40 381.94 ± 50.35①②877.49 ± 86.04 473.91 ± 45.62①

4.5 2组术后不同时间点血清炎性因子比较见表5。术后1 d，2 组血清IL-8、CRP 以及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后14 d，2 组血清IL-8、CRP 以及TNF-α 均较术后1 d 降低（P＜0.05）；且术后14 d，观察组血清IL-8、CRP 以及TNF-α 低于对照组（P＜0.05）。

表5 2组术后不同时间点血清炎性因子比较（± s）

表5 2组术后不同时间点血清炎性因子比较（± s）

注：①与本组术后1 d 比较，P＜0.05；②与对照组术后14 d比较，P＜0.05

TNF-α（ng/L）2.15 ± 0.46 1.12 ± 0.26①②2.21 ± 0.59 1.62 ± 0.32①组 别观察组对照组时 间术后1 d术后14 d术后1 d术后14 d例数63 63 63 63 IL-8（ng/L）0.72 ± 0.17 0.23 ± 0.06①②0.77 ± 0.20 0.37 ± 0.12①CRP（mg/L）7.28 ± 0.85 2.57 ± 0.41①②7.35 ± 0.92 3.74 ± 0.49①

4.6 不良反应对照组出现2 例牙龈出血（3.17%），观察组出现1 例牙龈出血（1.59%），均未经特殊处理3 d 内消失。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

下肢DVT 是TKA 患者术后常见的并发症之一，引起下肢DVT 形成的因素较多，一般认为是由于术后长时间静止导致的骨水泥热聚合反应、静脉血流瘀滞、术前禁食水、术中机械操作导致的静脉壁损伤、术中失血、麻醉后下肢周围静脉扩张、肌肉麻痹以及手术刺激等多种因素造成患者术后血液高凝状态[8-10]。目前，临床对于TKA 患者术后下肢DVT 主要以预防为主，预防方法包括物理预防、药物预防等，其中药物预防包括给予患者抗凝药物、抗血小板药物等；而物理预防则包括使用间歇充气加压装置、梯度压力袜以及足底静脉泵等。此外还包括术中轻柔操作、术后抬高患肢、规范使用止血带、术后适度补液等基础预防方法[11]。采取上述预防方式对患者术后下肢DVT 的发生具有着良好的预防效果，但仍有部分患者疗效不佳，因此还需要进一步优化。

下肢DVT 属于中医学血瘀、肿胀、脉痹等范畴。患者由于年老久病，肝肾不足，肢体经脉失于濡养，手术导致患者血管损伤、血液丢失，术后气血不足，外邪容易趁虚而入，机体气血运行不畅，瘀滞于肢体经脉而引发DVT 的发生，因此临床治疗应采取补益肝肾、养血祛瘀的治疗方法[12]。本研究观察补肾祛瘀汤联合利伐沙班对TKA 患者术后DVT 的预防作用。补肾祛瘀汤方中熟地黄补血滋阴、填精益髓，怀牛膝活血化瘀、滋补肝肾，为君药；鸡血藤补血活血、疏经通络，肉苁蓉补肾助阳、益精，红花以及桃仁活血通经、消肿止痛，三七化瘀活血定痛、解毒消肿，当归补血活血，杜仲补益肝肾、强筋壮骨，共为臣药；黄芪补气升阳、生津养血，白芍养阴生津、缓急止痛，柴胡疏肝解郁、升举阳气，桂枝温经通脉，共为佐药；炙甘草调和诸药，为使药。合用共奏益肾养血、祛瘀止痛之功效。

本研究结果显示，观察组DVT 发生率低于对照组，提示补肾祛瘀汤联合利伐沙班可有效预防TKA患者术后DVT 的发生。术后14 d，观察组大腿周径差以及小腿周径差均低于对照组，同时观察组术后14 d全血高切黏度、红细胞压积、血浆黏度以及血小板黏附率低于对照组，TT、APTT 高于对照组，D-D以及FIB 低于对照组，提示补肾祛瘀汤可以有效促进TKA 患者血液流变学指标及凝血指标的改善。近年来学者研究发现，TKA 诱发的机体炎症反应与术后下肢DVT 的形成密切相关[13]。IL-8 可促进血小板对凝血酶的应答作用，从而间接促进血管微血栓的形成[14]；CRP 是机体炎症反应急性期的一种反应蛋白，CRP可激活机体补体系统，导致血浆中大量脂质在血管壁的沉积，最终促进血管内血栓的形成[15]；TNF-α则是一种常见的促炎因子，可抑制抗凝血酶作用蛋白合成，进一步促进血小板的聚集[16]。本研究显示，术后14 d，观察组血清IL-8、CRP以及TNF-α均低于对照组，表明补肾祛瘀汤对患者术后下肢DVT的预防作用与缓解患者炎症反应有关。此外，2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示补肾祛瘀汤治疗安全性较高，并不增加患者出血风险。

综上所述，补肾祛瘀汤联合利伐沙班可有效预防TKA 患者术后DVT 的形成，其作用可能与改善患者术后血液高凝状态及炎症反应有关，治疗安全性高。