防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水临床研究

鲍吉敏，陈小桂，庞红华，楼晓庆

天台县中医院感染科，浙江 天台 317200

肝硬化腹水由肝功能减退及门静脉高压综合影响而发生，为肝硬化晚期的重要特征[1]。患者形成腹水后，1 年死亡率约15%，5 年死亡率则高达44%，严重危及患者生命健康[2]。目前，西医治疗本病以保肝、利尿、消水肿等常规对症治疗为主，在一定程度上可缓解临床症状，但因本病发病机制较复杂，采用常规西医对症治疗对病根尚无显著功效，难以达到理想效果。肝硬化腹水属中医学鼓胀范畴。中医认为，本病因脾失健运，脾运化水湿功能失常，气血水互结阻于腹部而胀大，以脾虚湿困为主要证型。临床治疗应以健脾利湿、活血益气为主。本研究观察防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水的疗效，及对患者影像学指标和肝功能的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《内科学》[3]中肝硬化腹水的诊断标准。主要症状为腹胀、尿少、下肢水肿等；腹水＞500 mL，伴腹壁静脉曲张、脾大、移动性浊音等；经腹部超声、CT、肝功能检测等检查确诊。

1.2 辨证标准符合《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[4]中鼓胀脾虚湿困证的辨证标准。主症：腹大胀满，按之如囊裹水。次症：下肢浮肿，颜面微浮，精神困倦，怯寒懒动，小便少，大便溏。舌脉象：舌苔厚腻，脉缓。

1.3 纳入标准符合上述诊断标准与辨证标准；年龄30～80 岁；患者自愿加入本研究，且签署知情同意书。

1.4 排除标准因结核性、癌性、肾源性及心源性等疾病致腹水；伴细菌性腹膜炎；伴血液系统疾病、上消化道出血、重型肝炎及恶心呕吐；伴心理及精神疾病；观察期脱落病例。

1.5 剔除标准治疗期间病情加重需终止治疗或转其他方式治疗；行穿刺放腹水或腹水浓缩回输；治疗期间服用其他影响疗效观察类药物；未完成临床研究而中途退出。

1.6 一般资料选取2019 年5 月—2022 年6 月天台县中医院感染科收治的104例肝硬化腹水患者为研究对象，以随机数字表法分为研究组与对照组各52例。研究组男27例，女25例；年龄30～74岁，平均（53.47±8.92）岁；病程2～8 年，平均（5.12±1.34）年；疾病类型：乙型肝炎后肝硬化23 例，酒精性肝硬化19 例，自身免疫性肝病肝硬化10 例。对照组男30 例，女22 例；年龄36～80 岁，平均（58.62±9.18）岁；病程3～10 年，平均（6.52±1.47）年；疾病类型：乙型肝炎后肝硬化25 例，酒精性肝硬化18 例，自身免疫性肝病肝硬化9 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经天台县中医院医学伦理委员会审核批准（2023037）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予常规西药治疗。给予注射用还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20040434，规格：0.3 g/瓶）1.2 g+0.9%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注，每天1 次；口服螺内酯片（杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33020070，规格：20 mg×100 片），起始剂量每天20 mg，但最大剂量不超过每天60 mg，每天2 次；给予呋塞米注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020527，规格2 mL∶20 mg×10 支）20 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每天1次；后续根据患者尿量、体质量、腹围及腹水深度变化增大或减少剂量。治疗期间严格监测电解质，限制患者水和钠元素摄入量，并维持患者水电解质及酸碱平衡。患者出院后继续给予口服螺内酯片治疗，服用方法和剂量与住院期间一致。同时口服呋塞米片（上海朝晖有限公司，国药准字H23020312，规格：20 mg），每次20 mg，每天1次。

2.2 研究组在对照组基础上给予防己黄芪汤合四君子汤辅助治疗。处方：黄芪、茯苓各20 g，防己、炒白术、党参各15 g，薏苡仁、干姜、大枣、甘草各10 g。上药每天1剂，取水1 000 mL常规煎煮30 min，取药汁300 mL，分早晚2次服用。

2组均以1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。治疗3 个疗程后评价2 组临床疗效。②临床指标。比较2 组治疗前后24 h尿量、腹围、体质量，并采用彩色多普勒超声仪[继圣（上海）医疗器械有限公司提供]测量患者腹水深度。③肝功能。治疗前后抽取2组空腹肘静脉血5 mL，备2 份，以离心半径15 cm，3 000 r/min 转速离心处理10 min，分离上清液置于-80 ℃环境下低温储存，采用日立全自动生化分析仪（株式会社日立高新技术公司，型号：7600 型）检测2 组谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平。④肝纤维化指标。取③中另1 份血液标本采用酶联免疫吸附法（上海酶联生物科技有限公司）检测层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）及Ⅲ型胶原（PCⅢ）水平。

3.2 统计学方法采用SPSS21.0 统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用成组样本t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参照《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[4]拟定。临床缓解：腹胀、下肢水肿等症状消失，B 超检查无腹水，24 h 尿量≥1 200 mL，肝功能指标恢复正常；显效：腹胀、下肢水肿等症状基本消失，B 超检查腹水减少50%以上，24 h 尿量≥1 000 mL，肝功能指标明显改善；有效：腹胀、下肢水肿等症状有所缓解，B超检查腹水减少50%以下，24 h 尿量＜1 000 mL，肝功能指标有所改善；无效：腹胀、下肢水肿等症状无缓解或加重，24 h尿量不足500 mL。总有效率=（临床缓解+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。研究组总有效率92.31%，高于对照组76.92%（P＜0.05）。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后24h 尿量、腹围、体质量及腹水深度比较见表2。治疗前，2 组24 h 尿量、腹围、体质量及腹水深度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组24 h 尿量均增多（P＜0.05），且研究组多于对照组（P＜0.05）；2 组腹围、体质量及腹水深度均减小（P＜0.05），且研究组小于对照组（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后24 h尿量、腹围、体质量及腹水深度比较（± s）

表2 2组治疗前后24 h尿量、腹围、体质量及腹水深度比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

腹水深度（cm）6.79 ± 1.46 3.25 ± 1.06①②6.86 ± 1.38 4.71 ± 1.25①组 别研究组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数52 52 52 52 24 h尿量（mL）810.56 ± 104.26 1 527.45 ± 113.35①②806.84 ± 100.28 1 135.13 ± 120.31①腹围（cm）90.73 ± 14.29 70.24 ± 12.73①②90.18 ± 14.87 83.52 ± 13.18①体质量（kg）68.92 ± 5.15 60.75 ± 4.26①②69.15 ± 5.50 64.28 ± 4.42①

4.4 2组治疗前后AST、ALT、TBil水平比较见表3。治疗前，2 组AST、ALT、TBil 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组AST、ALT、TBil 水平均降低（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组治疗前后AST、ALT、TBil水平比较（± s）

表3 2组治疗前后AST、ALT、TBil水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

TBil（μmol/L）43.87 ± 7.78 30.04 ± 7.42①②44.16 ± 8.02 36.87 ± 7.69①组 别研究组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数52 52 52 52 AST（U/L）72.13 ± 9.25 47.51 ± 8.51①②73.68 ± 10.43 54.29 ± 8.76①ALT（U/L）66.12 ± 9.35 42.35 ± 7.96①②65.79 ± 9.18 48.96 ± 8.37①

4.5 2 组治疗前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比较见表4。治疗前，2 组HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平均降低（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比较（± s）

表4 2组治疗前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别PCⅢ（U/L）221.65 ± 31.58 108.46 ± 24.45①②225.17 ± 30.78 146.38 ± 27.64①研究组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数52 52 52 52 HA（mg/mL）312.40 ± 45.18 184.29 ± 32.52①②309.97 ± 42.75 250.82 ± 37.44①Ⅳ-C（μg/L）227.15 ± 30.76 106.58 ± 15.95①②231.64 ± 32.80 128.92 ± 27.17①LN（μg/L）178.70 ± 10.12 86.28 ± 7.27①②180.55 ± 9.34 105.46 ± 8.28①

5 讨论

腹水是肝硬化发展主要的标记性症状，也是肝硬化严重并发症之一，往往肝硬化患者腹水形成后，可导致预后不良，因此腹水已成为肝硬化临床治疗中的一项重点[5]。现临床对于肝硬化腹水的发生机制尚不完全明确，多数学者认为，其发生与门静脉高压、低蛋白血症及交感神经系统过激等存在密切关系[6]。治疗肝硬化腹水应以对症治疗为主。还原型谷胱甘肽是由人类细胞合成的一种保肝药物，具有抗氧化、改善细胞内循环、减轻氧化应激反应及增强肝内毒物排泄作用，可有效保护肝功能，修复受损肝细胞[7]。螺内酯片有利尿作用，并能降低血容量，降低门静脉压力，可用于治疗水肿性疾病[8]。呋塞米也为一种利尿剂，可促进水的排泄，利尿并消除腹水，并能抑制纳、氯的重吸收，降低水钠潴留。但采用常规西医对症治疗远期疗效不理想[9]。肝硬化腹水属中医学鼓胀范畴。多因劳累过度、饮食不节、情志不畅或年老体衰，久病耗损脾胃，致脾运化水湿功能失常，水气阻滞，水液停滞而腹部胀大，气为血之帅，气滞日久则血阻，气血水互结于腹中而成鼓胀。以脾虚湿困证为主要证型，故治疗以健脾利湿、活血益气为主。本研究针对肝硬化腹水脾虚湿困证患者采用防己黄芪汤合四君子汤治疗。防己黄芪汤出自《金匮要略》，具有健脾利水功效，四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，具有健脾、补中益气功效。方中茯苓渗湿健脾，黄芪健脾利水，茯苓、黄芪配伍为方中君药，有健脾渗湿功效。防己利水祛湿，与黄芪配伍助利水之效，炒白术、干姜健脾燥湿、益气，薏苡仁健脾渗湿、利水，共为臣药，有益气、利水渗湿作用，可助君药健脾渗湿。党参补中益气，平补肝脾，为方中佐药，与茯苓配伍，增强健脾益气之功。大枣、甘草补脾益气，调和诸药，为方中使药。全方共奏健脾利湿、补脾益气的功效，适用于治疗肝硬化腹水脾虚湿困证。本研究结果显示，治疗后研究组临床总有效率高于对照组，提示防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水疗效显著。

现代药理学研究表明，茯苓有效成分茯苓醇、茯苓多糖等成分，可降低转氨酶活性，避免肝细胞坏死，对四氯化碳所致的肝硬化模型大鼠肝损伤具有一定保护作用，可有效降低肝损伤小鼠代谢障碍，降低血清转氨酶活性，而连续给药时可显著加快肝再生速度，避免肝细胞坏死[10]。黄芪在体内代谢可产生叶酸、多糖，对胆红素代谢、转氨酶降低具有促进作用，同时黄芪多糖可抑制肝纤维化[11-12]。大黄多糖可提高细胞内糖原核糖核酸含量，促进肝脏合成谷氨酸胺合成酶，达到解毒作用，同时通过抑制炎症渗出，以减轻肝细胞损伤，抑制血清中ALT 含量，以有效恢复肝功能[13]。白术有利尿效果，中高剂量白术水煎液及其挥发油可激发利尿作用[14]。甘草有效成分甘草黄酮具有抗肝纤维化功能[15]。罗爱梅[16]研究表明，肝硬化腹水患者肝脏多伴不同程度损伤，肝功能检查时可见部分指标超出正常范围。肝功能指标ALT是诊断肝硬化及肝炎的重要指标，该指标水平的上升可提示肝功能异常[17]。AST 可反映肝细胞损伤程度，AST急剧上升时表明肝功能严重受损，肝硬化腹水患者TBil 水平偏高多因肝脏转化功能、代谢功能及解毒合成功能受影响所致[18]。本研究结果显示，治疗后研究组24 h 尿量多于对照组，腹围、体质量及腹水深度小于对照组，且ALT、AST、TBil 水平低于对照组，提示防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水，有利于改善患者临床指标和肝功能指标。

此外，肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，血清肝纤维化指标HA、Ⅳ-C、LN 及PCⅢ是反映肝纤维化程度的重要指标[19]。其中，HA 为肝脏间质细胞合成的一种蛋白多糖，经内皮细胞摄取和分解，HA 水平越高则肝脏受损越严重[20]。Ⅳ-C 为肝细胞基底膜的主要构成部分，可反映肝窦毛细血管化和基底膜胶原的更新率，在基底膜分解代谢活跃的情况下，Ⅳ-C 释放入血增多，可作为早期诊断肝纤维化的重要指标[21]。LN 为一种非胶原糖蛋白，存在于肝细胞外间质中，对细胞的运动、黏附均有影响，且对细胞的分化、生长具有调节作用，与肝纤维化的发生密切相关[22]。PCⅢ是肝脏细胞外基质中的主要成分，与肝纤维化形成密切相关，可反映肝纤维化早期病变[23]。当发生肝硬化后，肝纤维化4 项指标异常升高，提示肝纤维化加重向肝硬化进展，指标水平的降低则肝纤维化程度减轻。本研究结果显示，治疗后2 组HA、Ⅳ-C、LN 及PCⅢ水平均降低，且研究组低于对照组，提示防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水更有利于延缓肝纤维化进程，减轻肝纤维化程度。

综上所述，防己黄芪汤合四君子汤辅助常规西药治疗肝硬化腹水的疗效显著，可提高患者24 h 尿量，降低腹围、体质量及腹水深度，改善患者肝功能及肝纤维化程度。