从“脾为之卫”探讨IgA肾病的黏膜免疫机制*

施月,石秀杰,段行宇,柳菁,张昱

1.中国中医科学院西苑医院,北京 100091; 2.北京中医药大学,北京 100029

免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎,以IgA 或以IgA为主的免疫球蛋白沉积于肾小球系膜区为主要病理特点[1]。IgA肾病临床多表现为血尿和(或)轻、中度蛋白尿,可伴不同程度的高血压和肾功能受损。30%～40%的IgA肾病患者在确诊后的20～30年肾功能恶化及进展为终末期肾病[2-3]。现阶段,IgA肾病的治疗遵循2021年KDIGO指南推荐的以严格控制血压、充分肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断为主。高危进展型IgA肾病可考虑激素治疗,但需仔细权衡其疗效与不良反应[4]。近年来,黏膜免疫在IgA肾病发病中的作用被逐步揭示,与之相应的研究热点有扁桃体切除术、布地奈德缓释胶囊等IgA肾病靶向治疗方法,但其确切疗效及远期受益尚存争议[5]。中医药因其独特的整体观及丰富的理论学说,在治疗IgA肾病方面具有显著的优势。IgA肾病属中医学“肾风”“水肿”“尿血”“腰痛”“虚劳”等范畴,其核心病机为本虚标实,虚实夹杂。中医素有“脾为之卫”之说,认为脾脏具有保卫机体、抗邪御病的功能,与现代医学人体免疫功能密切相关。黏膜免疫是IgA肾病发病的重要机制,与中医“脾为之卫”理论内涵相契合。因此,本文拟从“脾为之卫”理论切入,对IgA肾病的黏膜免疫发病机制进行探讨,以期拓宽中医药对IgA肾病的认识,为中医药防治IgA肾病的进展提供新的思路与借鉴。

1 “脾为之卫”理论

1.1 “脾为之卫”理论溯源与发展中医学对“脾为之卫”理论的认识历史源远流长,可追溯至《灵枢·五癃津液别》,其记载“五脏六腑,心为之主……脾为之卫,肾为之主外”。《灵枢·师传》中亦有“脾者,主为卫,使之迎粮,视唇舌好恶,以知吉凶”的论述。“卫”即保卫、防护之意,“脾为之卫”意为脾脏具有保卫机体、抗病祛邪的作用,可见,“脾为之卫”是《黄帝内经》对脾功能的高度概括[6]。历代医家继承、发展、丰富了“脾为之卫”的内涵。张仲景认为“四季脾旺不受邪”,李东垣提出“百病皆由脾胃衰而生”“内伤脾胃,百病由生”等经典论述,李中梓则倡导“脾为后天之本”之说。近年来,有学者提出,“卫”有物质义与功能义,物质义指卫气,功能义则是护卫之意,认为脾生卫气而御外,形成人体防护屏障,构成了最早的中医学免疫理论[7]。此外,亦有学者指出,“脾为之卫”的内涵有狭义及广义之别。狭义者,重视脾在抗病防邪中的主导性;而广义者,则强调脾主导防御作用的基础上能协同他脏共同发挥保卫机体、抗邪御病的作用[8]。

1.2 “脾为之卫”理论内涵

1.2.1 脾主运化,充养卫气,护卫肌表脾属土,居中央。“土”在《说文解字》中有“地之吐生万物者”之意。脾主运化,具有承载、化生之功,为气血生化之源、后天之本。《灵枢·营卫生会》言:“人受气于谷,谷入于胃……其清者为营,浊者为卫。”《素问·痹论》亦言:“卫者,水谷之悍气也。”可见卫气来源于中焦脾之运化水谷精微,性属剽悍滑疾者,卫气的生成、充盛有赖于脾之滋养。卫气具有“温分肉,充皮肤,肥腠理,司开阖”(《灵枢·本脏》)的功能。此外,卫气属剽悍之气,能卫外而抗邪,正如《医旨绪余·宗气营气卫气》所言:“卫气者,为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”卫气护卫肌表,防御外邪侵袭的功能即是“脾为之卫”内涵的体现,其生理功能的发挥有赖于脾所运化的水谷精微不断充养。脾健则水谷得化,气血有源,卫气充盛,肌表得护,则邪不外受;脾伤则水谷不化,气血乏源,卫气失充,肌表不固,致贼邪来犯。

1.2.2 脾主升清,灌溉四傍,调和五脏《素问·经脉别论》云:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行。”脾主升清,将水谷所化的精微物质上输于肺,借助肺之宣发肃降,使之输布全身,灌溉四傍。脾与其他四脏关系密切,《景岳全书·脾胃》言:“五脏中皆有脾气,脾胃中亦皆有五脏之气。”概括了脾与四脏相互依存、相互影响的关系。而《素问·太阴阳明论》云:“脾者土也,治中央,常以四时长四脏。”提示从五行及四时角度看,脾对统领四脏生理活动发挥着重要作用。脾气充盛,升清如常,灌溉四傍,和调五脏,则邪不能伤,如《灵枢·本脏》所言“脾坚,则脏安难伤”。再者,脾居中焦,中州枢调,权衡气机,五脏六腑的生理功能有赖于脾之正常;而脾病则脾失之卫,致他脏感邪而发病。正如《杂病源流犀烛·脾病源流》云:“盖脾统四脏,脾有病必波及之……脾气绝,四脏不能自生。”提示“脾为之卫”的内涵亦在于脾在主导地位的基础上能协同他脏,共同发挥护卫抗邪的作用。

2 IgA肾病与黏膜免疫

IgA肾病是一种自身免疫性肾脏疾病,迄今为止,其发病机制尚未明确。黏膜免疫是目前研究的热点及新方向,越来越多证据表明,黏膜免疫在IgA肾病发病机制中发挥着重要作用。IgA是人体产生最多的免疫球蛋白亚类,包括IgA1和IgA2两个亚型,以单体及多聚体(polymeric IgA,pIgA)形式存在。黏膜产生的IgA,几乎都是以pIgA形式存在。据报道,IgA肾病患者肾小球系膜区沉积的主要是pIgA1,表明IgA肾病与黏膜免疫之间的密切联系[9]。现阶段,国际公认的IgA肾病发病核心是由免疫机制介导的多重打击学说[10]。循环中半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficientigal IgA1,Gd-IgA1)的形成是多重打击的起始因素。而Gd-IgA1被认为产生于黏膜,提示黏膜免疫与IgA肾病发病相关[11]。黏膜免疫系统独立于系统性免疫系统,亦称为黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT),是分布在呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等黏膜表面的一种无明确范围的淋巴组织。MALT包括多种类型,目前的观点支持鼻咽相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织与IgA肾病密切相关[9]。抗原侵入MALT后,通过T细胞依赖性和独立性过程激活幼稚B细胞的分化和增殖,使之成为产IgA的细胞。一般来说,活化的IgA细胞多倾向于向原位归巢,而IgA肾病患者循环中Gd-IgA1水平升高。目前,“黏膜-骨髓轴”假说得到多数学者的支持,黏膜产生的IgA细胞在迁移过程中,由于受T细胞表面整合素归巢受体的异常,而错误归巢到骨髓,从而导致循环中Gd-IgA1合成增多[12]。Gd-IgA1被独特的循环抗聚糖自身抗体识别,形成含有致病性IgA1的循环免疫复合物,并沉积于肾小球系膜区,刺激系膜细胞活化和增殖,释放促炎细胞因子、趋化因子,导致纤维化重塑,炎症和纤维化级联发展,最终导致肾功能丧失[13]。

临床上,IgA肾病患者肉眼血尿通常与上呼吸道感染或胃肠道感染同时发生。在微生物触发下,扁桃体生发中心的B细胞受刺激而增殖、分化为产生IgA的浆细胞,促使pIgA1的合成。研究发现,与复发性扁桃体炎患者相比,IgA肾病患者扁桃体中产生IgA的浆细胞数量明显升高,这些浆细胞可成为记忆浆细胞,导致致病性IgA的反复产生,而扁桃体切除术可降低致病性IgA水平,部分诱导IgA肾病临床缓解[14]。近年来,有学者提出“肠肾连接”。作为黏膜免疫系统最广泛的部分,肠道黏膜免疫在IgA肾病中的机制研究尤为活跃。Kiryluk等[15]通过全基因组关联分析研究了20 612例来自亚洲及欧洲的IgA肾病人群的遗传背景,发现其易感基因位点大多与炎症性肠病的风险、肠上皮屏障的维持以及对黏膜病原体的反应直接相关,表明IgA肾病与肠道疾病存在共同遗传学背景,在发病方面可能相互影响。肠道富含多达100亿的微生物,肠道微生态的平衡构成肠道生物屏障,并塑造肠道免疫。最近的证据亦表明,肠道微生物参与了初始B细胞向IgA分泌细胞的类别转换,促进IgA的产生,进一步支持了黏膜免疫参与IgA肾病的发生[16]。

3 从“脾为之卫”探讨IgA肾病黏膜免疫发病机制

MALT广泛分布于全身黏膜的多个部分,是位于体腔表面面积最大的免疫组织。人体大部分感染发生在黏膜,或病原体从黏膜入侵机体,由此演化出的黏膜免疫系统是人体复杂而严密的防御系统,是机体抵抗病原入侵感染的第一道防线。从分布及功能上看,黏膜免疫系统与卫气的循行、功能及特点不谋而合。《素问·痹论》对卫气的循行描述为“循皮肤之中,分肉之间,熏于肓膜,散于胸腹”,可见其皮肤、分肉、肓膜等机体表浅部位与肠道等均有卫气的循行,与MALT所在部位大多重合。功能方面,卫气能通过皮肤、分肉等发挥保卫肌表、防御外邪侵袭的作用,类似于机体的免疫屏障。此外,卫气属剽悍之气,慓疾滑利、游走透窜,能抵御外邪,与黏膜免疫反应迅速、启动时间早的特点高度契合。现代医学认为,卫气具有防御、监督及自稳等免疫作用。许朝进等[17]从不同角度阐释卫气与黏膜免疫的关系,认为黏膜表面抗体是卫气防御功能的物质基础,黏膜免疫相关γ/δT细胞与卫气监督功能相关,而肠上皮细胞的屏障作用及抗原呈递功能则体现了卫气的自稳功能。黏膜感染是IgA肾病常见的诱发与加重因素。从中医角度看,卫气的防御、监督及自稳等功能紊乱,可视为“脾失之卫”的表现。《灵枢·上膈》中记载“卫气不营,邪气居之”,若卫气羸弱,抗邪失司,贼邪则乘虚而入。正如机体免疫力不足时,病原体从黏膜侵入,导致反复性扁桃体炎及咽炎等,促使IgA肾病的发生或加重。“营气衰少而卫气自戕”,外邪强盛,而卫气不衰时,则正邪交争,引发机体免疫应答,抗原反复刺激B细胞,导致黏膜形成的分泌型IgA过高,亦可诱导IgA肾病的发生。

根据IgA肾病的多重打击学说,循环Gd-IgA1的形成是其发病的关键环节。肠道是人体最广泛的黏膜免疫系统,被认为参与了IgA肾病的发病。近年来,“肠-肾轴”理论的提出揭示了IgA肾病与肠道的双向作用。研究表明,肠道中饮食成分、微生物及各种抗原等刺激肠黏膜,诱导产生免疫活性的B细胞,随后通过T细胞依赖或非依赖方式,转化为分泌IgA的浆细胞,并迁移至黏膜固有层。由于黏膜-骨髓轴调节异常,部分浆细胞错误归巢至骨髓,在微生物或抗原刺激下引发免疫应答,导致IgA1大量“溢出”,而循环中Gd-IgA1由此升高,触发IgA肾病的发生[18]。由于肠道微生态与宿体的共生关系,微生物群与IgA肾病发病之间也存在双向影响。研究表明,进展性IgA肾病患者的微生物多样性相较对照组降低,表现为乳杆菌、拟杆菌减少,而大肠杆菌、放线菌增加[19]。而共生微生物群组成的改变,如拟杆菌属、球状芽孢杆菌和乳杆菌属的增加与双歧杆菌属的减少,导致小鼠分泌型IgA 水平升高[20]。此外,肠道微生态失衡可导致肠道通透性增加,机械屏障破坏,脂多糖等细菌成分通过肠黏膜表面的Toll样受体激活免疫炎症反应,从而促使IgA肾病向终末期肾病进展[21]。从现代医学来看,中医所描述的“脾”涵盖了解剖学定义的脾脏、胰脏、胃肠道等器官,并涉及消化、免疫、内分泌等多个系统的功能。“脾为之卫”是脾免疫功能的体现,其作用可能与免疫细胞及相关细胞因子的生理活性相关。肠黏膜是肠道免疫应答的特定场所,具有吸收、分泌等生理作用,与“脾主运化”功能相符。此外,肠道微生态承担着肠道生物屏障功能,具有保护、防御作用,是“脾为之卫”的微观表现[22]。若脾虚致脾失之卫,则表现为肠黏膜机械屏障损伤,肠道菌群失调,肠道代谢失常,细菌有害物质可刺激机体炎症反应,参与IgA1的产生及其半乳糖基化异常,导致IgA肾病。由此观之,“脾失之卫”与IgA肾病的黏膜免疫机制密切相关。

4 结语

IgA肾病是临床常见的原发性肾小球疾病,黏膜免疫是其发病机制研究的热点及新方向。“脾为之卫”经历代医家完善、继承及发展,成为中医学独特的理论,是对脾主运化、脾主升清所发挥的保卫机体、抗病祛邪功能的高度概括,亦是现代医学黏膜免疫功能的体现,可作为连接IgA肾病与黏膜免疫的桥梁。本文从“脾为之卫”理论切入,将“脾为之卫”理论与IgA肾病黏膜免疫机制相结合,为深入认识IgA肾病发病机制提供新思路,为深度挖掘中医药理论、发挥中医药优势作用及指导IgA肾病的中医治疗奠定了科学依据。