信迪利单抗联合XELOX方案在结直肠癌患者中的应用

黄健华 张云雷

XELOX(奥沙利铂联合卡培他滨)是中晚期结直肠癌常见一线化疗方案,可有效控制病灶进展,缓解病灶压迫所致的肠梗阻、腹痛等不适症状,延长生存期限[1]。但有研究发现,化疗药物在杀灭恶性肿瘤细胞的同时,亦会对人体免疫细胞带来不同程度的损伤,继而使机体免疫系统识别和消杀肿瘤细胞的能力减退,增加结直肠癌化疗后复发转移机率,不利于疾病远期预后[2]。以信迪利单抗为代表的免疫治疗是近年来研究热点,其可直接作用于人体T细胞,继而解除化疗药物和肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制,恢复免疫系统对肿瘤的识别和杀伤功能[3-4]。且有研究证实,信迪利单抗与一线化疗方案联合应用在晚期胃癌患者中获得显著效益[5]。因此合理推测,信迪利单抗与XELOX方案联合应用或可在结直肠癌患者中取得较好效果。基于此,选取宜兴市肿瘤医院收治的结直肠癌患者病历资料进行了下述研究,以期可为临床中晚期结直肠癌治疗方案的优化提供助力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集宜兴市肿瘤医院2021年6月至2023年3月收治的结直肠癌患者病历资料。共纳入100例结直肠癌患者,根据治疗方式不同,将50例接受XELOX方案治疗患者病历资料纳入对照组,将50例接受信迪利单抗联合XELOX方案治疗患者病历资料纳入观察组。对照组男27例,女23例;年龄48～65岁,平均年龄(56.73±3.65)岁;疾病分期:Ⅲ期31例,Ⅳ期19例;组织学分类:腺癌44例,腺鳞癌4例,未分化癌2例;原发部位:直肠16例,左半结肠17例,右半结肠17例;类型:溃疡型18例,隆起型20例,浸润型12例;合并基础性疾病:高血压31例,糖尿病23例,冠心病15例。观察组男26例,女24例;年龄47～64岁,平均年龄(56.52±3.71)岁;疾病分期:Ⅲ期33例,Ⅳ期17例;组织学分类:腺癌43例,腺鳞癌5例,未分化癌2例;原发部位:直肠18例,左半结肠16例,右半结肠16例;类型:溃疡型19例,隆起型20例,浸润型11例;合并基础性疾病:高血压33例,糖尿病21例,冠心病16例。2组组织学分类、合并基础性疾病等一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准:①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》[6]中诊断标准,且经影像学检查和内镜检查确诊;②临床分期:Ⅲ期～Ⅳ期;③均已接受4个周期的奥沙利铂联合卡培他滨化疗或信迪利单抗治疗;④临床病历资料及随访资料完整,且资料阅读获得患者或家属同意。(2)排除标准:①合并其他恶性肿瘤;②合并严重感染疾病;③治疗未按时参加或曾中途中断;④疗效不可评估和疗效不详者;⑤病情恶化需接受其他治疗。

1.3 方法

1.3.1 对照组:对照组接受奥沙利铂联合卡培他滨化疗。于化疗开始前30 min给予患者格拉斯琼(徐州莱恩药业有限公司,国药准字H20054296,3 ml∶3 mg/支)50 mL静脉滴注止吐,而后取奥沙利铂(海南锦瑞制药有限公司,国药准字H20143023,规格50 mg/支)130 mg/m2加入500 mL的5%葡萄糖注射液(汕头市亚联药业有限公司,国药准字H20093121,规格100 mL∶5 g/瓶)中充分融合后,静脉滴注4 h,上述方案于每个化疗周期第1天进行;给予患者卡培他滨片(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20143044,规格500 mg/片)口服,每次1 000 mg/m2,2次/d,于每个化疗周期第1～14天进行;用药14 d后休息7 d,此为1个化疗周期,共连续进行4个周期。化疗期间每间隔3 d检查血常规,每间隔7 d复查肝肾功能,如有异常及时给予患者升血小板、保肝等对症治疗。化疗期间注意饮食避免进食寒凉食物,保证高蛋白饮食并适当给予免疫球蛋白、维生素等药物增强免疫力。

1.3.2 观察组:观察组在对照组基础上联合信迪利单抗治疗。信迪利单抗应用方式如下:于每个化疗周期第1天取信迪利单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S20180016,规格100 mg(10 ml)/瓶]200 mg静脉点滴,1次/21 d,连续用药4周期。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果:根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1[7],于治疗4周期后评定临床疗效。具体:完全缓解:目标病灶消失,维持时间>4周;部分缓解:目标病灶直径总和减少≥30%且维持时间≥4周;疾病进展:目标病灶直径总和增加20%或检查发现新发病灶;疾病稳定:目标病灶情况介于PD与PR。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%;疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数 ×100%。

1.4.2 肿瘤标志物:于治疗前、治疗4周期后,取患者空腹静脉血3 mL,离心分离10 min,半径8 cm,转速3 500 r/min处理后取血清,通过酶联免疫吸附法(试剂盒购自山东博冠生物技术有限公司)测定癌抗原CA19-9(cancer antigen ca19-9,CA-199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平。

1.4.4 药物毒副作用:记录患者治疗期间甲状腺功能异常、贫血、皮疹、骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能损伤等发生情况,并依据相关标准[8],评估等级:Ⅰ级:症状轻微或不明显,无需治疗;Ⅱ级:症状中度,需局部干预;Ⅲ级:症状严重但尚未危及生命,需要住院或延长住院时间;Ⅳ级:危及生命,需立即治疗。

2 结果

2.1 治疗效果 观察组客观缓解率显著高于对照组(P<0.05);2组疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n=50,例 (%)

2.2 肿瘤标志物水平 治疗前,2组CA-199、CEA水平对比(P>0.05);治疗后,2组CA-199、CEA水平均下降,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肿瘤标志物水平比较 n=50,

表3 2组免疫功能指标比较 n=50,

2.4 2组化疗药物毒副作用比较 观察组甲状腺功能异常、贫血等发生例数显著多于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组化疗药物毒副作用比较 n=50,例

3 讨论

越来越多的研究发现,免疫逃逸是恶性肿瘤难以被彻底消灭的关键,其可通过丧失特异性抗原表达和抑制免疫T细胞功能来逃避机体的免疫监视,继而促使化疗后残存的恶性肿瘤病灶可进一步增殖并逐渐向周围脏器转移,降低化疗效果,增加病死率[9-10]。因此对于恶性肿瘤疾病,如何有效消灭恶性肿瘤细胞的同时,有效阻止肿瘤免疫逃逸是提高治疗效果的关键。

研究发现,XELOX方案中的奥沙利铂联合卡培他滨可干扰肿瘤细胞DNA复制和修复来有效杀灭患者体内癌细胞[11]。而信迪利单抗可通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)的通路来激活人体T细胞识别肿瘤细胞的能力,阻止免疫逃逸[12-13]。

而观察本研究结果,发现经过4个周期的治疗,观察组客观缓解率显著高于对照组,且观察组CA-199、CEA水平下降较对照组显著,两项结果可证实信迪利单抗联合XELOX方案可在结直肠癌患者中取得较好治疗效果。分析其原因:XELOX方案中的奥沙利铂可通过产生烷化结合物作用于结直肠癌DNA上,促使癌细胞DNA链内和链间相互交联,继而有效抑制癌细胞DNA的合成和复制,并逐渐诱导其凋亡;而卡培他滨可通过抑制癌细胞的有丝分裂和干扰RNA蛋白合成来抑制癌细胞增殖,继而达到良好抗肿瘤效果[14-15]。而信迪利单抗属于PD-1抑制剂的一种,不仅可通过阻断肿瘤细胞分泌的PD-L1与T细胞膜表面的PD-1受体结合来唤醒机体免疫T细胞的活性,并促使其有效识别肿瘤细胞并及时作出免疫应答,还可提高癌细胞组织中T细胞的浸润能力,继而诱导更强的抗肿瘤免疫应答[16-17]。因此,XELOX方案与信迪利单抗作用机理不同,两者联合应用,可在化疗药物有效消杀癌细胞的同时,激活机体自身免疫细胞抗肿瘤活性,继而使治疗效果得到显著提升。

综上所述,信迪利单抗联合XELOX方案可降低结直肠癌患者肿瘤标志物水平,改善免疫功能,疗效确切且药物毒副作用在可控范围内。