急性心力衰竭患者利尿剂抵抗的危险因素及风险预测模型构建

薛忠文 吕松桧 王爽

文献报道,急性心力衰竭(Acute heart failure,AHF)患者往往伴有严重的水钠潴留,可导致体液在体循环及肺循环中过度积聚,引起肢体水肿、呼吸困难等症状,威胁患者生命安全[1]。利尿剂作为解除容量超负荷的首选药物在AHF治疗中广泛应用,可在短时间内迅速缓解机体水钠潴留,减轻患者临床症状[2]。但近年来较多研究发现,将近1/3的AHF在使用了合适剂量的利尿剂后仍会存在水钠潴留症状,且继续加大用药剂量后也不会增强药物反应性,即出现利尿剂抵抗[3,4]。而利尿剂抵抗不仅会影响AHF患者水钠潴留缓解情况,还会增加肾脏损害、动脉粥样硬化疾病、AHF加重等发生风险,最终增加治疗难度,导致患者预后不良[5]。因此,寻找与AHF患者利尿剂抵抗发生的有关的因素,并制定针对性干预措施十分必要。既往已有研究对心力衰竭患者利尿剂抵抗的相关危险因素进行报道,包括肾功能损伤、消化系统病变、内环境紊乱等[6]。但上述危险因素多针对的是慢性心力衰竭人群,且均为具体的病因分类,临床对上述指标进行评估时相关检查较为繁琐,若能找到更加直接、可快速获得的针对AHF患者利尿剂抵抗发生的危险因素,并据此构建风险预测模型,可能对于临床早期预测AHF患者利尿剂抵抗发生风险并指导防治方案的制定具有更大作用。因此,本研究对AHF患者利尿剂抵抗的危险因素进行进一步分析,并据此构建风险预测模型,为临床快速评估AHF患者利尿剂抵抗发生风险,并制定针对性防治措施提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月至2021年11月北京康复医院和佳木斯大学附属第一医院收治的102例AHF患者临床资料,根据住院期间利尿剂抵抗发生情况分为抵抗组与非抵抗组。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①AHF符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]中相关诊断标准;②住院期间均采用呋塞米进行利尿治疗;③临床资料完整;④患者及其家属均知情同意。

1.2.2 排除标准:①存在心源性休克或进行心肺复苏;②伴有恶性肿瘤或其他严重疾病;③严重肝、肾功能不全;④伴有低钾血症或氮质血症;⑤妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法 查阅患者电子病历档案,记录与研究相关的内容与指标。

1.3.1 一般资料采集:采用医院自制一般资料调查表,其中内容包括性别、年龄、疾病类型、主要病因、入院时纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、伴随疾病、入院前使用非甾体抗炎药情况。

1.3.2 治疗方法:所有患者入院后均接受规范化治疗,包括调整体位、吸氧、镇静、扩张血管等,同时静脉注射利尿剂呋塞米注射液(云南白药集团股份有限公司,国药准字H53020033,规格:2 ml∶20 mg)进行利尿治疗,起始剂量20～40 mg,并根据患者临床症状及状态调整剂量及疗程。

1.3.3 利尿剂抵抗判定标准[8]:每日静脉应用呋塞米剂量≥80 mg或同等剂量利尿剂(托拉塞米>40 mg或布美他尼>2 mg),尿量<0.5～1.0 mL·kg-1·h-1)。或满足下述标准:①尽管使用了大剂量利尿剂(静脉应用呋塞米≥80 mg/d),但仍持续存在瘀血。②尿钠量/肾小球滤过钠量<0.2%。将住院期间发生利尿剂抵抗者纳入抵抗组,将住院期间未发生利尿剂抵抗者纳入非抵抗组。

1.3.4 实验室指标:记录患者入院后首次检查时实验室指标水平,包括血清白蛋白、B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、氨基末端B型钠尿肽原(N-terminal pro- BNP,NT-proBNP)、醛固酮、尿酸、肌酐、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、白细胞、血红蛋白等。

2 结果

2.1 AHF患者利尿剂抵抗发生情况 住院期间,102例患者中38例发生利尿剂抵抗,发生率为37.25%(38/102)。

2.2 抵抗组与非抵抗组患者一般资料比较 抵抗组入院时NYHA心功能分级高于非抵抗组,低钠血症、入院前使用非甾体抗炎药占比高于非抵抗组,差异有统计学意义(P<0.05);2组其他资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 抵抗组与非抵抗组患者一般资料比较

2.3 抵抗组与非抵抗组患者实验室指标比较 抵抗组入院时血清白蛋白水平低于非抵抗组,血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高于非抵抗组,差异有统计学意义(P<0.05);尿酸、肌酐、CTnI、白细胞和血红蛋白指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 抵抗组与非抵抗组患者实验室指标比较

2.4 AHF患者利尿剂抵抗发生的影响因素 将表1、2中差异有统计学意义的变量作为自变量并赋值,将AHF患者利尿剂抵抗发生情况作为因变量,进行Logistic回归分析发现,入院前使用非甾体抗炎药、入院时血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高是AHF患者利尿剂抵抗发生的独立危险因素(P<0.05);入院时血清白蛋白水平高是AHF患者利尿剂抵抗发生的保护因素(P<0.05)。见表3、4。

表3 AHF患者利尿剂抵抗发生的影响因素

表4 赋值说明表

2.5 HF患者利尿剂抵抗发生的风险预测模型构建与验证 根据Logistic回归分析结果筛选出HF患者利尿剂抵抗发生的影响因素(包括入院前使用非甾体抗炎药、血清白蛋白、BNP、NT-proBNP、醛固酮水平)构

建风险预测模型列线图,并利用Bootstrap法重复抽样1 000次对模型进行验证,结果显示,C-index值为0.967,提示模型区分度良好;根据数据绘制校准曲线,结果显示,校准曲线Y与X直线相近,模型准确度良好。见图1、2。

图1 HF患者利尿剂抵抗发生风险预测模型列线图

图2 HF患者利尿剂抵抗发生风险预测模型校准曲线

3 讨论

恰当使用利尿剂是AHF药物治疗取得成功的关键与基础,也是缓解患者病情,促进后续治疗顺利开展的前提[9]。但在临床治疗中,短期或长期使用利尿剂均可能会出现利尿剂抵抗现象,会延长患者住院时间,增加病死风险[10]。本研究回顾性分析102例使用利尿剂治疗的AHF患者相关资料,发现患者住院期间利尿剂抵抗发生率为37.25%,显著高于Trullàs等[11]研究结果中21%的发生率,分析原因可能与其纳入的均为老年AHF患者,其年龄较本研究中患者大有关。可见,AHF患者采用利尿剂治疗过程中利尿剂抵抗发生率较高,临床需寻找导致此状况发生的影响因素,早期准确识别高危人群,并及时进行有效治疗来改善患者预后。

本研究分析发生与未发生利尿剂抵抗的AHF患者相关资料发现,抵抗组入院前使用非甾体抗炎药占比高于非抵抗组,入院时血清白蛋白水平低于非抵抗组,血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高于非抵抗组,进一步进行Logistic回归分析显示,入院前使用非甾体抗炎药、入院时血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高及入院时血清白蛋白水平低均为AHF患者利尿剂抵抗发生的影响因素。

逐个分析原因在于:(1)入院前使用非甾体抗炎药:非甾体抗炎药可通过抑制前列腺素的合成发挥抗炎、解热、镇痛等作用[12]。部分AHF患者由于伴有冠状动脉粥样硬化或血液高凝状态,可能需要服用抗凝血类非甾体抗炎药(如阿司匹林)进行治疗,而此类药物会通过抑制前列腺素合成的方式影响肾血管扩张,导致肾血流量减少,从而降低利尿剂的利钠、排水作用,导致患者对利尿剂反应不佳,引起利尿剂抵抗[13]。此外,与利尿剂呋塞米转运途径相似的抗组胺药物、青霉素等非甾体抗炎药还会通过与呋塞米竞争有机阴离子转运蛋白的形式影响利尿剂药效发挥,增加利尿剂抵抗发生风险。(2)入院时血清BNP、NT-proBNP水平高:血清BNP、NT-proBNP是AHF诊断、病情严重程度评估与预后判断的重要指标,二者水平越高提示患者病情越重[14]。而患者病情越重回心血量越少,心肺感受器受到的刺激越小,这会导致抗利尿激素分泌量增加,利尿阈剂量增加,最大利尿效应下降,最终产生利尿剂抵抗[15]。另外,AHF还会引起各个器官灌注不足,其中以肾脏血流减少最为显著,且患者病情越重,肾脏血流减少越明显。而肾脏血流减少会代偿性地引起肾血管收缩以维持肾脏灌注压,这会增加血管紧张素Ⅱ的分泌,促使近端小管钠的潴留,导致利尿剂无法达到理想的利尿效果,从而形成利尿剂抵抗。(3)入院时醛固酮水平高:醛固酮是一种增进肾脏对离子及水分子再吸收作用的类固醇类激素,可反映机体肾素-血管紧张素-醛固酮神经内分泌系统的稳定性。入院时血清醛固酮水平较高提示机体肾素-血管紧张素-醛固酮神经内分泌系统被异常激活,会增加血管紧张素、抗利尿激素等的分泌,促进肾脏血管收缩,减少肾脏血流量,引起肾脏灌注不足,从而降低肾小球滤过率,增加近端小管对钠的潴留,减少钠、水排泄量,最终导致利尿剂抵抗[16]。此外,入院时血清醛固酮水平较高还会增加集合管对钠的重吸收,造成严重的水钠潴留,影响利尿剂利尿效果,形成利尿剂抵抗。(4)入院时血清白蛋白水平低:血清白蛋白是简单蛋白质的一种,具有营养作用,并能与多种内源及外源性化合物相结合,从而起到重要的存储与转运的作用[17]。利尿剂进入机体后也会通过与白蛋白的结合转运到靶点部位发挥药效,起到利尿效果。当血清白蛋白水平较低时,会影响利尿剂向肾小管管腔的转运及药效的发挥,从而降低钠、水排泄量,形成利尿剂抵抗[18]。此外,血清白蛋白水平较低还会降低机体营养状况,影响组织与器官新陈代谢能力及受损心脏组织与血管修复,从而进一步降低回心血量,减小心肺感受器刺激,增加抗利尿激素分泌量,最终降低机体对利尿剂的敏感性,形成利尿剂抵抗。

最后,本研究利用AHF患者利尿剂抵抗发生的影响因素构建风险预测模型,并利用校正曲线评估预测模型的有效性,发现此预测模型对AHF患者利尿剂抵抗发生风险具有较好的预测价值,提示临床可通过上述预测模型早期识别尿剂抵抗发生的高危人群,并制定以下措施进行早期防治:(1)建议临床加强对AHF患者病史及药物使用情况的询问,对于入院前使用非甾体抗炎药的患者,可选择与非甾体抗炎药转运途径不同的利尿剂,且在患者身体条件允许的情况下,可适当暂停非甾体抗炎药的使用,以便确保利尿剂充分发挥利钠、排水作用,降低利尿剂抵抗发生风险。(2)针对入院时血清BNP、NT-proBNP及醛固酮水平较高者,可适当增加利尿剂初始使用剂量,并适当使用相应药物进行肾脏保护,以便提高利尿剂药效,促进水、钠排出,降低利尿剂抵抗发生风险。(3)针对入院时血清白蛋白水平较低者,可给予一定营养支持治疗,改善机体营养状况,促进受损组织及器官修复,并提高机体白蛋白水平,以便确保利尿剂的转运与药效发挥,减少利尿剂抵抗情况的发生。

综上所述,入院前使用非甾体抗炎药、入院时血清BNP、NT-proBNP、醛固酮水平高、入院时血清白蛋白水平低均为AHF患者利尿剂抵抗发生的影响因素,根据上述因素构建的风险预测模型对AHF患者利尿剂抵抗的发生具有较高的预测价值。