糖尿病肾病诊断及治疗新进展分析

张伟兰

上海市金山区亭林医院内分泌科，上海 201505

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）为糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）微血管并发症之一，根据文献报道约有35% 的DM 患者会发展为DKD[1]。由于近年我国DM 患病率上升显著，最新数据显示患者数量已超过1.4 亿，改变了慢性肾脏病病因频谱，DKD 已经取代肾小球肾炎成为我国慢性肾脏病的首要病因[2]。现阶段，随着对DKD 研究的深入，国内外更新了DKD 诊治指南，同时大量关于DKD 的临床证据涌现，为本病的临床诊断和治疗提供了新的依据和思路，现对此进行总结，具体如下。

1 DKD 诊断方法研究进展

研究发现，DKD 肾功能丧失可能发生在白蛋白尿之前，国内外指南推荐的尿白蛋白（Urinary Albumin, UALB）和肾小球滤过率（Glomerular Filtration rate, eGFR）在DKD 早期临床诊断中的应用存在一定局限性[3]。探寻DKD 早期诊断高度灵敏和特异的生物学标志物成为研究重点并取得一定成果，为本病早期诊断提供了靶点，现对近年发现的DKD 新型生物标志物进行综述。

1.1 非对称性二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine, ADMA）

ADMA 为L-精氨酸（Arginine, Arg）二甲基化衍生物，是内皮祖细胞分化的一种内源性内皮型一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase, NOS）抑制剂。研究发现，血ADMA 水平增高会减少DM 患者一氧化氮（Nitric Oxide, NO）生成，造成肾脏血流减少，引起eGFR 下降及肾缺氧[4]。ADMA 还会选择性抑制NOS 引起血管内皮功能障碍，抑制血管内皮细胞再生和分化，同时显著提高细胞外基质蛋白表达水平，强化氧化应激与炎症反应，促进组织纤维化，直接参与DKD 进展[5]。有学者在研究中证实，ADMA与eGFR 呈负相关，与糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin A1c, HbA1c）、血肌酐（Serum Creatinine,Scr）、尿白蛋白/肌酐比值（Urine Albumin-to-creatinine Ratio, UACR）和UALB 呈正相关，并正式对DKD 有评估价值[6]。另有一项列队研究发现，ADMA 高水平的2 型糖尿病（Diabetes Mellitus Type 2, T2DM）患者蛋白尿发生率与早期DKD 发生率均高于ADMA低水平者，认为ADMA 与DKD 独立相关[7]。

1.2 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor, suPAR）

suPAR 为三级结构域蛋白，在内皮细胞、免疫细胞等多细胞中表达，被证实与包括DM、DKD 等在内的多系统疾病存在相关性。有研究发现，suPAR会改变肾小球通透性，影响尿白蛋白的排泄，是DKD 发生与进展的影响因素[8]。有横断面研究显示，1 型糖尿病患者血suPAR 高表达，而且与患者尿蛋白量和DM 病程独立相关。另有学者在研究中证实，健康人、T2DM 患者及DKD 患者的suPAR 呈递增趋势（P＜0.05），suPAR 与DKD 患者的eGFR 呈负相关，认为可用于DKD 的早期识别，以及预测DM及DM 高危人群高蛋白尿风险[9]。

1.3 晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products, AGEs）

AGEs 是过量的糖与蛋白质结合形成的高度异质化产物，可以同人体细胞组织上的AGEs 受体累积部位引起氧化应激，从而对细胞结构与功能造成破坏，被认为与多种退行性疾病的发生有关并且能够加速衰老。有研究显示，DM 患者机体代谢紊乱、血糖高，会增加AGEs 表达，激活AGEs-AGEs 受体（Receptor of AGEs，RAGE）轴，从而产生更多活性氧与细胞因子并增强炎症反应，会引起肾脏结构改变与功能丧失，损害肾小球滤过屏障功能，最终引发DKD[10]。有学者基于肾活检测定的肾小球基底膜宽度将DKD 患者分为快速进展和缓慢进展两种，发现前者的AGE 显著升高，经回归模型分析AGEs 与DKD 快速进展呈正相关，可用于DKD 进展的早期评估。叶帅等[11]依据UACR 将105 例T2DM 患者分为3组，均行皮肤AGEs 检测，结果显示AGEs 与UACR 呈显著正相关，AGEs 是UACR 独立风险因子，AGEs 诊断DKD 的灵敏度为78.78%，特异度为76.92%，认为AGEs可作为DKD 预测因子。

1.4 蛋白质组学与代谢组学

中性粒细胞明胶酶相关脂质载运蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin, NGAL）是一种脂质结合蛋白，能够与中性粒细胞明胶酶结合并调节其活性。现代研究发现，NGAL 参与细胞分化凋亡与炎症免疫应答，中性粒细胞在炎症状态下激活，释放过量NGAL 进入周围组织，会加重炎症反应，造成组织损伤。NGAL 也被急性透析质量倡议工作组认为是肾损伤最具潜能标志物之一[12]。有研究中指出，人体器官组织代谢异常会引起NGAL 过量表达，DKD 患者血NGAL 水平升高明显且表达速度比Scr、尿素氮（Blood Urea Nitrogen, BUN）等更快，以此诊断DKD 的敏感度优于传统肾损伤标志物[13]。张驰等[14]人通过研究证实，大量UALB 的DKD 患者NGAL 高于UALB 正常及微量的患者，是DM 患者并发DKD 的独立危险因素，诊断DKD 敏感度93.97%、特异度95.74%，曲线下面积（Area Under Curve, AUC）0.759，联合血清胎球蛋白诊断效能更高。

代谢组学方面，有研究证实，DKD 患者血鞘磷脂、葡萄糖神经酰胺、鞘氨醇等鞘磷脂代谢产物水平均明显高于单纯DM 患者，且与DKD 患者UACR明显相关[15]。另有学者分析DKD 患者肾脏结构与尿代谢产物相关性，发现DKD 患者肾脏内皮细胞破坏与尿液中的短链非酯化脂肪酸2-乙基-3 羟基丙酸有关，DKD 患者脂代谢紊乱，短链非酯化脂肪酸高表达，会加重肾间质细胞纤维化与尿蛋白，可能提示DKD 早期病变[16]。

2 DKD 治疗药物研究进展

近年，关于DKD 治疗药物的研究同样取得一定突破，国内外指南也均对DKD 的治疗做了更新，另有不少药物正处于临床研究阶段。现对近年热门研究及应用的药物进行综述。

2.1 盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralcorticoid Recept Antagonist, MRA）

盐皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor,MR）主要在包括肾脏和心血管在内的醛固酮（Aldosterone, ALD）靶器官中表达，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）兴奋时，过量分泌的ALD 进入靶细胞与MR结合会介导靶器官病理损害。另外，DKD“高灌注、高过滤、高压力”也会引发MR 过度活化，会增加患者肾心不良反应发生风险，同时加速DKD 进程。MRA 可以与MR 结合，从而阻断MR 过度活化，抑制其生物效应，与血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotension Converting Enzyme Inhibitors, ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂等DKD 传统治疗药物联合应用，被证实可以双重阻断RAAS，降低DKD 患者心肾损害。

非奈利酮为第三代MRA 的代表药物，是近年DKD 治疗领域研究的热点药物之一。本品是基于二氢吡啶结构研发的块状立体非甾体新结构药物，对MR 的选择性更高、结合力更强，效果优于螺内酯、依那普利等传统MRA 药物，可以更好地抑制肾脏炎症与纤维化。有学者在标准RAAS 抑制剂治疗基础上，予以血钾≤4.8 mmol/L 的T2DM-DKD 患者不同剂量的非奈利酮及安慰剂，结果显示患者的UACR 呈剂量式降低。有研究在最大负荷剂量RAAS 抑制剂治疗基础上予以T2DM-DKD 患者非奈利酮治疗，结果显示患者eGFR 下降率超过40%，肾脏原因终点事件以及心衰住院、心肌梗死死亡等心血管事件发生率也明显降低，效果优于安慰剂治疗，并指出DKD患者病程早期应用非奈利酮可能获益更多[17]。另有一项荟萃分析发现，DKD 标准治疗基础上加用非奈利酮，可以降低患者心血管复合风险14%、首次心力衰竭住院风险22%、肾脏复合终点23%[18]。

2.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-dependent Glucose Transporters 2, SGLT2）抑制剂

DKD 治疗策略众多，阻断RAAS 目前仍是控制本病发展的关键，RAAS 抑制剂也因此成为DKD 标准用药。不过研究发现，此类药物对早期DKD 患者肾小球高过滤状态改善效果不明显。SGLT2 抑制剂为DKD 治疗新药，包括坎格列净、达格列净、恩格列净等6 种，也是继RAAS 抑制剂后第二个经循证医学证明能够延缓本病进展的药物。此类药物可以通过管球反馈机制双重介导葡萄糖和钠的重吸收，从而保护肾脏，提高肾小球滤过率，被认为适用于DKD 的早期治疗。有研究予以T2DM 患者SGLT2 抑制剂，结果显示患者UACR 升高的相对风险率降低，DKD 发生和进展的风险降低，肾脏替代治疗减少[19]。相关学者在RAAS 抑制剂治疗基础上予以早期DKD 患者SGLT2 抑制剂24 周，结果显示患者eGFR 较前明显提高，血糖参数、Src、BUN、UACR 等较前明显降低，血脂参数也得到改善，认为SGLT2 抑制剂可以缓解DKD 早期症状，延缓或抑制DKD 进程。另有研究证实，以SGLT2 抑制剂联合二甲双胍、RAAS 抑制剂治疗T2DM 可以明显降低患者eGFR，与本品可以降低血糖、改善肾脏血流动力学稳态、减少氧化应激水平、减轻肾小管间质损伤有关[20]。中华医学会肾脏病学分会《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》（2021 版，以下简称CSN 指南）对DKD 治疗做了更新，推荐合并DKD 且无禁忌证的T2DM 患者使用SGLT2 抑制剂。

2.3 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, GLP-1RA）

GLP-1RA 作用靶点多样，可以调节RAAS，改善氧化应激与内皮功能，减轻MRA损害与肾纤维化，是新近应用于临床的DKD 治疗药物，可以降低血糖，发挥肾脏保护作用。GLP-1RA从结构上可以分为基于Exendin-4 结构和天然GLP 结构2 种，依据半衰期不同可以分为日制剂与周制剂2种。其中，日给制包括艾塞那肽、利斯那肽、利拉鲁肽等，周制剂包括度拉糖肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等，为临床用药提供了更多选择，利于DKD 患者个体化降糖管理的实现。有研究予以T2DM 患者利拉鲁肽，结果显示患者心肾危险因素与肾脏终点时间发生率均低于应用安慰剂的患者。另有研究显示，艾塞那肽日剂与周剂的有效性与安全性相当，均可有效降低DKD 患者血糖水平与HbA1c，同时可以比格列美脲更好降低DK 患者的UALB，并且还具有抗肾脏纤维化的作用，可以减少肾脏复合终点事件与心血管结局事件的发生[21]。另有学者在甘精胰岛素基础上予以中晚期DKD 患者杜拉鲁肽，虽降糖效果同对照组相当，但患者体质量与UACR下降水平明显，eGFR持续下降也超过30%。另外，2021版CSN 指南对于存在禁忌证以及用药后血糖控制不佳的T2DM-DKD 患者，推荐具有肾脏获益证据的GLP-1RA以延缓病情进展。

3 结语

综上所述，本文对新近DKD 诊断及治疗方法进行了汇总分析，诊断方面以探究DKD 早期诊断高度灵敏和特异的生物学标志物为重点并取得一定成果，ADMA、suPAR、AGE 以及蛋白质组学和代谢组学相关指标，为DKD 的早期诊断提供了新靶点。治疗方面，MRA、SGLT2 抑制剂、GLP-1RA 为DKD 新近治疗药物，在临床得到应用并被认为有效，相关研究取得可喜进展，但在病机研究与药物开发方面尚有巨大进步空间。随着相关研究的深入，越来越多药物进入临床试验，将为DKD 及相关疾病治疗提供更加丰富的思路。