络病理论论治糖尿病肾病研究进展*

李世鹏 王仃仃 闫宗保 刘长伟 王祥生

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是因慢性糖尿病患者机体长期处于糖脂代谢紊乱的内环境中,肾脏滤过功能失调,继而引起肾脏结构改变,功能障碍,日久导致肾功能进行性衰竭,从而引起肾脏终末事件及相关并发症的发生发展。临床常表现为进行性增加的尿蛋白、肾功能损害以及眼底病变。现代西医治疗DN主要措施包括:调控血糖血脂水平,降压,改善血液微循环,合理饮食指导及适量运动等[1]。但其在延缓DN发展方面并不太理想,部分治疗措施易造成肾脏本身以及其他器官系统的损害。如DN患者处于蛋白尿阶段且合并高血压病时,长期使用ARB、ACEI类药物降压降蛋白治疗,容易引起高钾血症,诱发心律失常[2]。在中医古籍中未明确对“糖尿病肾病”病名的记载,但根据其临床症状和体征,可将其归属于“肾消、水病、关格、肾劳”等与消渴相关疾病的范畴。中医学历史悠久,拥有丰富的理论体系和经典方剂,在治疗DN方面颇具经验。本研究将从古今文献中络病理论指导DN治疗的角度出发,概括出络脉阻滞是DN的重要病机特点,并从该病机出发论治DN,以期对络病理论指导DN中医药治疗及相关科研工作提供有效的方法和思路。

1 络病理论

络病理论最早起源于春秋战国时期,在《黄帝内经》中首次记载了络脉之名,初步阐述了络脉的概念、位置、组成、生理功能等,奠定了络病的理论基础。继《黄帝内经》之后,东汉年间,张仲景在《金匮要略》中阐明了肝着、黄疸等疾病与络脉的瘀阻有紧密联系,首创活血化瘀通络之法,开启了络病证治用药的先河,并创鳖甲煎丸、大黄虫丸等诸多通络名方,为络病理论的形成和发展奠定了临床基础。后经清代叶天士在临床医疗实践中,提出并系统阐述了“久病入络,久痛入络”理论,进一步完善了络病理论的基本框架。近代以来,诸多学者在历代医家对该理论的研究基础上,进一步对络病理论的概念、病机等进行了深入挖掘,其中以王永炎提出的“瘀毒阻络”是络病的病理基础[3],以及吴以岭院士构建的络病学说与病三维立体网络系统理论框架为突出代表[4]。且有实验研究和临床应用证实了络病理论具有较高的科学价值,促进了络病理论的创新发展。

2 络病与DN的关联

络病是指由于外淫之邪,循经入络,引起气、血、津液输布障碍而出现络脉瘀痹不通的一类病证[5]。中医认为络脉是经脉别出的分支,其纵横交织,类似一个复杂的网状结构遍布于全身,为人体重要的组成部分,具有行血气而营阴阳的生理功能,且发挥着将经脉运行的气血按一定的速度输布、渗灌到器官组织的作用[6]。根据络脉在人体分布区域的不同,可将其分为心络、胃络、脑络、肾络等,其中肾络主要分布在肾脏组织间,故与DN的发病密切相关。

从肾脏解剖结构和功能来看,肾脏血流量丰富,肾小球微血管结构,与中医络脉支横交错、逐层分支的形态十分相似,符合络病理论中络脉的概念,故又称为“肾络”。吴院士总结出肾络气血运行的结构和功能特点是双向流动、末端流通、面性弥散,血流缓慢,血流量大,津血互换,营养代谢,分清泌浊[7]。而由诸多毛细血管组成的网状结构—肾小球,选择性的滤过血液中的水分和机体的代谢毒物,并阻止其中的营养物质滤出,其功能与肾络相符合[8]。此外,戴恩来教授从结构层面指出肾小球毛细血管网和肾络的输布结构相似[9]。

现代医学认为,DN是糖尿病慢性微血管的并发症之一。糖尿病患者长期血糖控制不稳,机体处于高糖环境中,糖脂代谢紊乱。DN早期,肾小球毛细血管内皮细胞损伤,足突细胞变性,肾脏滤过功能改变,出现蛋白随尿外漏;DN中晚期,肾小球毛细血管内玻璃样物质沉积,肾小球逐渐纤维性硬化,肾脏滤过功能降低甚至丧失,出现大量蛋白外漏[10]。从DN的病变演化过程不难看出,肾小球毛细血管的病理变化贯穿于DN的始终,且该病的发生发展与中医久病入络的理论类似,故可从络论治,将其归属于“络病、肾络病”范畴[11]。

3 从络病论治DN的病因病机

3.1 病因探究

3.1.1 禀赋不足 肾络失养先天禀赋不足,脏腑虚弱是此病发生的重要病因之一,尤其与肾脏的亏虚关系密切。肾脏亏虚,肾络失于濡养,肾络气血推动水液运行输布代谢功能受到影响,肾失固摄,精微物质外泄,导致此病的发生。《灵枢·本脏》云:“肾脆则善病消瘅”。

3.1.2 外邪侵袭 邪扰肾络六淫外邪,侵于肌肤,经久不愈,随血脉侵袭脏腑,经脏腑而伏于肾络,肾络受损,则发为此病。《素问·皮部论》云:“邪客于皮则腠理开,开则邪入客于络脉,络脉满则注于经脉,经脉满则入舍于脏腑也”。《灵枢·五变》曰:“余闻百疾之始期也,必生于风雨寒暑……或为消瘅……奇邪淫溢,不可胜数”。表明外淫邪气,侵袭肌表,化热入里,伤津耗液,损伤阳气,肾络受损,可导致此病的发生。

3.1.3 内伤七情 肾络受损长期情志不畅,脏腑气机不畅,气机郁滞,久而化热,耗灼阴血,病久及肾,损伤肾络,可发展为此病。《儒门事亲·三消论》曰:“耗乱精神,过违其度……阳气悍而燥热郁盛之所成也……名曰消渴”。

3.1.4 饮食不节 痰瘀阻络饮食不节,过食肥甘厚腻寒凉之品,易生痰湿、瘀血,痰湿困脾,瘀血内停。脾失于散精,精微趋下,肾络郁滞;瘀血日久,阻于肾络,气血运行不畅,肾络失于滋润濡养,都可引发此病。丹溪心法·消渴》曰:“酒面无节,酷嗜炙煿……于是炎必上熏,脏腑生热,燥热炽盛,津液干焦,渴饮水浆而不能自禁”。

3.1.5 劳欲过度 肾络空虚劳欲过度则伤精耗气,肾精亏损,久之肾络空虚,肾失闭藏,精微下注而为肾消。《诸病源候论·消渴病诸侯》曰:“房室过度,至今肾气虚耗,下焦生热,热则肾燥,燥则渴”。

3.1.6 失治误治 病久入络消渴患者经久不愈,则疾病必传入里而伤肾络,继而发肾消,《圣济总录》云:“消渴病久,肾气受伤……开阖不利,能为水肿”。若消渴误用燥热之品,伤津耗气,阴精亏损,牵涉于肾,肾络受损,而发为此病,《类证治裁·三消论治》云:“下消主肾,虚阳烁阴……经所谓肾热病苦渴数饮身热也”。

3.1.7 跌扑金刃 伤及肾络跌扑闪挫、金刃刀伤,损伤机体气血运行,气机阻滞,血运缓慢,久而气滞血瘀,郁滞肾络,肾络受损,进而诱发此病。此外,外伤致痛,痛久入络,气血凝滞,日久肾络受损,精微外泄,亦发为此病。正如《临证指南医案》云:“久痛必入络,气血不行”。

3.2 病机析要结合络病理论分析,DN是一个动态发展的病变过程,总属本虚标实、虚实夹杂。本虚以脾肾亏虚为主,标实以风邪、瘀血、痰湿、浊毒阻滞肾络为主。脾肾亏虚,正气不足,外邪循经入里,伏于肾络,久之机体水液代谢失衡,脾肾愈虚,渐之痰、湿、瘀、毒内生,相互交结,阻滞于肾中络脉,终至肾络受损,气血阴阳俱虚,脾肾失司,精微外泄。

3.2.1 风邪伏络《伤寒杂病论》曰:“风为百病之长……中于项,则下太阳,甚则入肾”。说明风邪袭表,循经入里,累及于肾,引起一系列肾脏疾患。赵进喜教授指出DN患者在疾病各阶段都具有风邪的相关症状,提出“风邪伏络”的病机特点,认为DN各期皆存在不同程度正气亏虚的特点,故“风邪”是DN贯穿始终的致病因素[12]。张建平教授指出DN早期以实证为主,多在内风主导、外风诱导下发病,其病机多以风邪侵袭肌表,入里合并内风,伏于肾络,肾络受损,导致蛋白外泄[13];另外风邪可夹痰、夹瘀潜伏肾络,损伤肾体,张教授将其总结为“风窜肾络、气虚失摄”的病机特点。范增慧等[14]提出“风毒伤肾”的病机特点,风邪可兼他邪循经入里,伤及肾脏,影响此病进展。

3.2.2 瘀血凝络《血证论·发渴》云:“瘀血发渴者,以津液之生,其根出于肾水”。表明消渴的发生发展与瘀血联系紧密。仝小林等[15]认为 DN以阴虚或气虚为本,血瘀为标,气阴两虚,血行涩滞形成瘀血,瘀血病邪,凝滞肾络,肾络损伤,终至阴阳俱虚,使病变错综复杂。曹式丽教授提出“肾络瘀阻”是DN的核心病机[16]。吕仁和教授提出DN的微型癥瘕理论[17]。汤水福教授认为DN的核心病机是“肾虚络瘀”,瘀血是该病发生发展的核心病理因素[18]。党毓起等、刘光珍等皆认为DN贯穿始终的病理产物为瘀血,且可作为致病因素加重疾病进展[19,20]。

3.2.3 痰湿阻络《素问·奇病论》曰:“此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴”。张大宁教授认为除虚、瘀外,痰湿、湿浊是导致糖尿病肾病加重不可忽视的病理因素[21]。金政男[22]认为脾肾亏虚是DN发病根本,脾肾两虚则无力运化水液,久之津凝水阻、痰湿黏滞,因此痰湿成为贯穿DN整个发展过程的病理产物及导致疾病恶化的病理因素。张力等[23]指出多数DN患者体重肥胖,属痰湿体质,这类患者痰湿郁久,易化热化火,阻滞气血,耗伤阴液,久之痰热痹阻肾络,肾络失于润养,则发为DN。

3.2.4 浊毒损络南征教授首创毒损肾络理论,强调“毒损肾络”是DN的关键病机[24],糖尿病患病日久,正虚生毒,产生的痰浊、湿热、瘀滞、水饮等病理产物堆积于体内,久蕴成毒,侵入肾络,伤及肾体,致使此病难愈。陈锐等认为DN为本虚标实证,疾病发展过程中,正虚邪盛成DN之“毒”,从气虚血停酿瘀毒、脏腑失调积糖毒以及脾不散精成脂毒多方面进行了阐述[25]。朴春丽等[26]、戴恩来等亦认为“浊毒”是糖尿病肾病发生的重要原因[27],毒损肾络是DN发病核心,脾失升清,肾用失司,气血俱伤,湿浊瘀血内蕴化毒,脉络阻滞,毒损肾络,则成为DN。

4 从络病论治DN的治法

4.1 消癥通络法王耀献教授分期论治DN,早期内热煎灼津液,痰热、瘀血阻滞肾络,治疗上以清源、促排、清热为原则,常用连翘、牡丹皮、玄参、生地黄等药物,益气养阴为主,兼顾清热凉血散结辅以养阴[28]。DN中期内热郁积日久,气阴耗伤严重,痰、瘀胶结于肾络,形成气虚血瘀之证,治疗上以益气化瘀消癥为主,常用熟地黄、枸杞子、女贞子等补肾填精。DN晚期正气渐虚,累及阴阳,终至阴阳两虚,治疗上以温阳利水为主,佐以清泄余热、化浊消癥,方用真武汤辅以消癥散结类药物加减化裁治疗。DN终末期即尿毒症期,此期阳虚阴寒,肾络癥瘕坚固不移,癥瘕闭阻肾络,浊毒内生,弥漫三焦,此期当泄浊消癥与补肾培元并重,以黄芪、杜仲补肾益气,土鳖虫、海藻软坚消癥通络,熟大黄、土茯苓解毒化浊为主。

4.2 解毒通络法南征教授以“毒”论治DN,提出了解毒通络、益肾导邪的治疗法则,并创立“消渴肾安汤”,在临床上疗效颇佳[29]。方中以榛子花、大黄、土茯苓解毒通络为君药;黄芪、黄精、覆盆子扶正益肾为臣药;以丹参、穿山甲、血竭、紫荆皮、木蝴蝶、金荞麦协同化瘀通络为佐使药;另投槟榔、厚朴、草果3味药引导诸药力深入肾络。全方标本兼治、扶正祛邪、攻补兼施,共奏化瘀血、通肾络、解肾毒之效。赵洪泉[30]运用名方益肾通络泄毒方治疗早期DN患者,方中以黄芪补气升阳,丹参、川芎、水蛭、地龙、蝉蜕活血化瘀,党参、茯苓益气健脾,泽泻、六月雪清热利湿,山萸肉、生地黄滋阴清热补肝肾,制大黄清热解毒、逐瘀通经,诸药合用解毒通络,化瘀通经,显著改善了DN患者肾功能。

4.3 填精通络法柳红芳教授认为在诸多慢性肾脏疾病中,DN肾精亏虚的临床表现更为突出,故提出填精通络法分期治疗DN[31]。DN早期肾精损伤程度较轻,临床仅表现为肾气、肾之阴阳单方面的亏虚,脏腑气机紊乱,肾脏气化失司,痰湿、瘀血痹阻肾络,治疗上重视调畅气机、化痰祛湿、通络除痹,从而恢复肾脏的气化功能,常用三仁汤宣畅气机、祛湿泄浊,佐以熟地黄、补骨脂、菟丝子以及鹿角胶、龟甲胶、紫河车等血肉有情之品补肾填精,助肾气化。DN中晚期,肾精耗伤加重,水液代谢愈加紊乱,导致痰、湿、瘀等病理产物胶结肾络,肾络痹阻,气血郁滞,无以滋养肾精,肾精亏虚,治疗上以填补肾精、祛邪通络除痹为主,调节气机升降出入为辅。此期正愈虚、邪愈盛,祛邪药物选用的原则是祛邪而不伤正,有补益效果者更佳。并指出DN全程均存在不同程度的血络瘀滞,因此活血通络药物应贯穿始终,以活血通络而不伤正为原则,临床上多选用丹参、川牛膝、怀牛膝、当归、鸡血藤、三七等和血兼有养血作用的药物,以及水蛭、蜈蚣、全蝎等集软坚散结、祛风通络功效一体的虫类药。

4.4 辛通畅络法曹式丽教授基于DN由络气郁滞—络脉瘀阻的络病病机及络病“以通为用”的治疗原则,提出辛通畅络法分期治疗DN[16]。DN早期气阴两虚,精血不足,肾络失养,水液代谢失衡,继生痰湿、瘀血等病理产物,循经入络,痹阻肾络。故以辛香草木之品疏畅络气,临床上广泛应用苍术、藿香、佩兰、青蒿等辛香化湿通络;桃仁、泽兰、红花、川芎等辛润祛瘀通络;柴胡、黄芩、姜半夏、陈皮等以辛开疏泄通络;配伍少量麻黄、细辛等辛温通络。DN后期肾络瘀塞不通,风邪、湿邪、痰浊、瘀毒等邪气稽留肾络,病情严重。肾中络迂曲细窄,邪毒滞留于肾络隐曲之处,惟具有性善走窜、剔邪搜络的虫类通络药物,配以辛香走窜透达之品,疏通肾络气机,并引其他药物入络以调和肾络,方能奏效。常用水蛭、地龙、僵蚕、蝉蜕、全蝎等药物,佐以少量细辛、桂枝、麻黄,透肾络毒邪外出,此为辛通畅络法在DN应用中的核心应用。此外窦一田等[32]通过实验证明了以辛通畅络为法的经验方“肾苏Ⅱ”,可通过抑制肾小球ECM过度积聚,能有效延缓肾小球硬化的进展,而DN临床蛋白尿期的患者,多数存在肾小球纤维性硬化的病理特性,故此时应用该法收效显著。

5 结语

近年来,随着人们饮食结构的改善,DN的发病率日益剧增。目前西医治疗以降压降脂、调控尿蛋白、积极干预治疗并发症的发生为主,但其延缓该病进程的效果并不理想。笔者从中医络病理论指导DN治疗的角度出发,整理归纳出风邪、瘀血、痰湿、浊毒等病理因素导致络脉阻滞是其重要病机,并且从该病机出发论治DN,能有效控制患者的血糖血脂,降低尿蛋白的排泄率,保护肾功能,从而延缓该病的进程。综上可知,从络病理论论治DN具有良好的研究前景,值得临床推广和应用。