纳米二硫化钼在光热治疗的研究进展

夏睿哲,席新蕾,吴立薇,魏新雨,梁海燕

(山东第一医科大学(山东省医学科学院) 临床与基础医学院,山东 济南 250117)

作为一种侵袭性的恶性疾病,恶性肿瘤发病率和死亡率居于世界前列,已成为除心脑血管疾病以外导致人类死亡的第二大原因[1]。三大传统肿瘤的治疗手段(手术治疗、放射治疗和化学治疗)带来的严重副作用使世界各地的研究人员探求开发更准确、快速的诊断策略和有效的抗癌方法,成为当今医疗保健行业面临的最重要挑战之一 。近年来,肿瘤光热治疗因其靶向性强、特异性好,对患者全身系统损伤小和并发症少而备受关注。光热治疗(Photothermic therapy,PPT)即将纳米光热材料运送至肿瘤组织,在非侵入性的情况下,利用外部近红外线(NIR,700～1 400 nm),使得体内局部肿瘤细胞温度升高,从而实现肿瘤组织热消融的目的,其治疗的效果主要取决于纳米材料光热转换性能[2]。 现有的纳米光热治疗剂主要分为四大类:碳基纳米材料、金属纳米材料、金属和非金属化合物以及有机纳米材料,本文选取金属纳米材料二硫化钼(MoS2)进行论述。MoS2因其良好的光热转换性能、化学惰性性质、巨大的表面修饰空间以及制备成本较低等特点成为肿瘤新型治疗方式——光热治疗的研究焦点。基于此,本综述梳理了MoS2纳米片的结构、性质与制备方式,重点介绍了该材料在癌症光热治疗方面的研究进展,并对其应用前景进行探讨。

1 MoS2 光热治疗相关结构与性质

MoS2是一种以六边形 Mo原子为中心的三明治结构[3],其内部 Mo原子与 S原子以共价键结合,构成了一个相对稳定的六边形网状结构。但由于层与层之间是通过键能较低的范德华力相结合,在外力的作用的情况下很容易出现断裂、滑落的现象。因此可以通过特定的化学或物理手段将其剥离,获得少层甚至多层的MoS2纳米材料,而且不同的层数MoS2自身结构性质,功能应用有所不同[4]。纳米MoS2不仅凭借其片层状折叠结构拥有了较大的表面积,同时还可以利用其自身内部的裂缝结构,以及表面的大量游离 S,可以和药物实现大量负载。层状MoS2具有优异的光热特性,其载流子迁移率[5]高并有较大的内在带隙[6],可通过吸收808 nm左右的近红外光将光能转化为热能。通过表面修饰及化学修饰作用,可以极大提高其光热转换率,因此可以实现对肿瘤进行热消融的目的。MoS2是化学惰性材料,惰性性质使其具有良好的生物稳定性,且MoS2作为人体必需元素,其生物安全性较高并且生物相容性好,因此MoS2可以很好地应用于纳米医疗领域[7]。

2 二维层状二硫化钼的制备

二维层状二硫化钼的制备方法主要有五种,分别是机械剥离法、锂离子插层法、液相剥离法、化学气相沉积法和水热法。

2.1 机械剥离法

与其他的技术相比,机械剥离技术是一种较为成熟的技术,它是用一种特殊的黏合剂,利用范德华引力来解决材料的分离问题[8]。MoS2是一种层与层之间存在较低键能的范德华力的类石墨烯材料。克服层间的范德华力后,MoS2纳米片层便可从原材料上一层层地脱落下来,从而制备出二维纳米MoS2。机械剥离法可以获得具有洁净、高品质结构的二硫化钼纳米片。

2.2 锂离子插层法

锂离子嵌入方法是将一种质子性溶剂加入到嵌入物中,使其发生强烈的氧化-还原反应,从而产生巨大冲击力,增大片层之间的距离,克服范德华力,再利用超声波分离剥落。该方法优点为易获得且数量多,缺点为会使二硫化钼发生相变[5],使其电化学性质改变,后续研究进展困难[3]。

2.3 液相剥离法

液相剥离法是指MoS2被放入能够削弱其层间范德华力的溶剂后,其纳米片层间距增加,然后利用超声波震荡,使其分子在液相中拉扯从而克服层间范德华力,最终使得MoS2剥离下来。液相剥离技术是生产层状材料最高效的技术,其优点为制备条件简单、容易、规模大等,其不足之处是所制得的二维MoS2品质较低,很难人为控制层数[5]。

2.4 化学气相沉积法

化学气相沉积法(CVD法),是指MoS2在气体条件下物质发生化学反应,生成的薄膜固态物质沉积在加热固态基体的表面,进而制成固体材料的工艺方法[9]。 该方法的优点是制备的 MoS2纳米片,尺寸和厚度可控,实验过程安全性高,制备设施要求较低,缺点是所获得的单层纳米片是尺寸较小的多晶晶粒而且纳米MoS2析出的层数无法精确控制。

2.5 水热法

水热法[5]水热反应法是指在特殊的以水溶液或水蒸气为介质封闭反应容器中,加热形成一个高温高压的反应环境,使通常难溶的物质溶解和重结晶,然后经分离和热处理得到产物的方法。其优点为便于操作、环境污染小,对环境、温度等制备条件要求不高,过程易控制。缺点为对原料要求高。

3 MoS2 光热抗肿瘤治疗方式

3.1 MoS2 纳米材料光热抗肿瘤治疗

肿瘤组织中 VEGF/VEGF-β信号通路的失调会导致肿瘤组织中的血管形态异常、内皮细胞间隔过大、基底膜出现不连续性,甚至缺损[10-11]。在肿瘤微环境下,纳米粒子在血管内的分布和分布会发生改变,从而导致纳米材料在肿瘤组织内蓄积,这便是“滞留增强阻滞效应”(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)。MoS2纳米材料,尤其是MoS2量子点材料,可通过EPR 效应达到被动靶向的目的。同时由于肿瘤组织较正常组织更易受到热损伤[12],而光热治疗温度通常在 41.8～45 ℃,这既可以对肿瘤部位造成损伤,又不会影响肿瘤周围的正常组织。外加光源短暂地照射在聚集于肿瘤部位的MoS2纳米材料上,通过局域表面等离子体共振效应(localized plasmon surface resonance,简称LSPR),光能便可迅速转换为热能,进而对肿瘤组织进行热消融。

3.2 MoS2 纳米材料协同化疗药物光热抗肿瘤研究

二维纳米二硫化钼所具有超高比表面积及良好的惰性性质的两大优势,为其负载药物提供充分可能。Yin等人研究表明,聚乙二醇二硫化钼是一种可以装载多种抗肿瘤分子的新型纳米材料,可以将肿瘤的光热治疗和化学治疗有机地结合起来[13]。Liu等利用壳聚糖(CS)对MoS2单层片层进行修饰,得到二硫化钼纳米片/壳聚糖(CS)热触发应复合材料,搭载抗癌药物阿霉素,在波长为 808 nm 的近红外光照射下成功实现了靶向治疗的作用[14]。Fan Jiang等设计了一种生物相容性纳米平台:半导体 CuO 和花状 MoS2凭借两步水热法集成在一起,合成了MoS2-CuO 异质纳米复合材料,然后负载牛血清白蛋白(BSA)和免疫佐剂咪喹莫特(R837),从而获得了MoS2-CuO@BSA/R837(MCBR),该纳米平台实现了出色的计算机断层扫描/红外热/磁共振多模式生物成像,以及协同PTT/ CDT/免疫疗法显著增强抗肿瘤疗效[7]。

3.3 MoS2 纳米材料协同光动力抗肿瘤研究

光动力治疗(PDT)作为光疗的另一重要途径,其机制为光敏剂(PS)被一定波长的光照射,导致产生高毒性的ROS,尤其是OH,作为细胞毒性氧化剂,它们可以通过细胞膜扩散,然后直接与细胞中的许多生物分子如蛋白质、DNA等发生反应,从而诱导细胞组织病变死亡。因此人们对PTT-PDT联合应用进行了广泛的研究。

Yang等[15]采用二硫化钼作为光热剂、酞菁锌为光敏剂,制备了兼具高生物相容性、低毒性、高光热转化效率和靶向识别能力的酞菁锌功能化二硫化钼基纳米复合物;Li等[16]研制出具有 CT/多谱光声层析(MSOT)功能的超小二硫化钼(MoS2)量子点,并具有良好的光热/光动力联合治疗功能。他们通过对二氧化硅纳米粒子进行表面修饰,并将其整合到二氧化硅,并在其外壳上修饰了二氢卟吩及透明质酸,制备MoS2@ss-SiO2-Ce6/HA纳米复合材料。该纳米颗粒尺寸合适,肿瘤吸收率高,可用于肿瘤靶向识别作用和光动力治疗,未来抗肿瘤应用非常有前景。

4 二硫化钼在肿瘤治疗中的应用

4.1 二硫化钼与肺癌

二硫化钼(MoS2)具有厚度小、比表面积大、组织穿透力强、生物兼容性好等优点,是一种极具应用前景的新型光热材料。研究表明,基于 MoS2材料的纳米给药系统成功地将抗癌药物吉非替尼、多柔比星、造影剂钆等靶向输送到肿瘤部位[17-19]。Chen等以MoS2材料为基底,聚乙二醇 (polyethylene glycol,PEG) 和唾液酸 (sialic acid,SA) 进行修饰、共载水飞蓟宾 (silybin,SBN) 和DOX构建的纳米输送系统,不仅可通过主动、被动双重靶向作用将药物有效富集在肿瘤部位,而且在弱酸和NIR光照双重作用下,MoS2-PEG-SA-SBN/DOX 纳米输送系统可诱导药物SBN-DOX的释放,进一步提高胞内药物浓度,实现药物协同光热治疗抗肿瘤目的,并同时完成了化疗与光热抗肿瘤的联合治疗[20]。

4.2 二硫化钼与乳腺癌

随着纳米医学的发展,光热治疗乳腺癌也引起了科研工作者们的注意。Yang等人以MoS2为光热剂,以牛血清白蛋白(BSA)为修饰剂,以酞菁锌为光敏剂,并将靶向药物叶酸(FA)加载在其上,制备出一种功能性二硫化钼基复合纳米片MoS2-BSA-ZnPc-FA,并将其应用于 PTT/PDT的联合治疗中,可有效地提高肿瘤的治疗效果,缩短治疗周期[21]。Li等运用水热法合成了MoS2纳米片,同时使用高分子聚合物聚乙烯亚胺(PEI)和聚乙二醇(PEG)对其进行表面修饰,合成了纳米药物载体(MoS2-PEI-PEG ,MPP),负载阿霉素及 siRNA后对耐阿霉素的人乳腺癌细胞 MCF-7/Adr产生良好的抗肿瘤效果[22]。

4.3 二硫化钼与肝癌

传统热消融治疗肝癌的方式因其非专属性与不均一性[23]以及瘤内异质性[24]容易导致肝脏肿瘤的局部复发[25]。随着二维纳米光热材料的迅速发展,其具有的专属性及均一性,为肿瘤光热消融治疗提供了新的空间[26]。Li等成功制备出可供静脉注射使用的片状空心二硫化钼纳米球,并采用负压真空载药技术将 DOX分别装载在片状MoS2和空心结构中,合成了载阿霉素的片状空心二硫化钼纳米微球(DOX@MoS2)[27],该纳米球光热治疗效果优于常规热消融手段,且更具特异性和均一性。通过外加NIR光照,可更好地实现肝癌的化疗与光热协同治疗。

5 前景与展望

传统的肿瘤治疗手段特异性差、副作用大,治疗结果往往并不理想,而患者则需要经过反复手术、放疗、化疗,患者的生活质量水平受到严重的影响。纳米材料光热治疗作为一种非侵入式的新型治疗手段有着广泛的应用前景。MoS2二维纳米材料具有良好的光热转换性能、化学惰性性质及其巨大的表面修饰空间,使其在光热治疗肿瘤领域有着巨大的研究潜能。但MoS2二维纳米材料存在不足:(1)MoS2材料性质和制备工艺等方面的研究也还处于相对早期阶段,制备过程中存在的制备成本高、产量低、易引入有害杂质等问题限制了其大规模生产。(2)MoS2稳定性问题,尤其是在实际应用过程中暴露在复杂环境和高温、高湿等恶劣条件下的稳定性问题。(3)深层治疗:对于位于人体深层的病变,光的穿透深度是一个限制因素。目前尚需突破技术难题,以实现在深层组织中精确进行光热治疗。MoS2真正应用到临床还需要进一步的研究。随着纳米生物医学的继续进展,我们相信将会有光热转换性能更为优异的MoS2靶向修饰材料被应用于癌症的光热协同治疗过程中,这将为探索肿瘤的治疗方式提供新的思路。