辣椒素受体在腹泻型肠易激综合征发病中的作用

崔筱 刘亮

1山东第一医科大学研究生院 山东省医学科学院，济南 250011；2山东第一医科大学附属中心医院消化内科，济南 250011

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以反复发作的腹痛、腹胀、腹部不适为主要症状，并伴有排便习惯或粪便性状改变的一种功能性胃肠疾病。2020年，IBS专家共识根据患者粪便性状将IBS分为4种亚型：腹泻型IBS（IBS-D）、便秘型IBS、混合型IBS和不定型IBS，其中IBS-D占所有病例的45%以上［1］。IBS-D反复发作，难以根治，不仅耗费大量的医疗资源，而且给患者的日常生活和学习带来了严重的影响。迄今为止，其确切的发病机制仍未阐明。目前，研究认为，IBS-D的发病机制与内脏高敏感、脑-肠轴失衡、肠道菌群失调等因素密切相关［2］。有研究表明，辣椒素受体参与其中并发挥了重要作用［3-4］。本文就辣椒素受体参与内脏高敏感、脑-肠轴失衡、肠道菌群失调发生的具体机制作一综述。

辣椒素受体概述

辣椒素是辣椒的活性成分，是一种生物碱，可以通过刺激初级传入神经元末梢和细胞膜上的特殊受体而产生作用，此受体称为辣椒素受体。辣椒素受体又称瞬时受体电位香草醛亚家族1（transient receptor potential vanilloid subfamily member 1，TRPV1），表达于感觉神经末端，是一个配体门控的非选择性阳离子通道，属于瞬时受体电位蛋白家族，同时也是温痛觉感受器，可被辣椒素、高温（>43 ℃）、酸性（pH<6）、渗透压、炎症介质等热感受和伤害性感受刺激激活，是产生痛觉过敏和内脏高敏感的重要离子通道［5］。研究表明，TRPV1广泛分布于哺乳动物周围神经系统的感觉神经元，如脊髓背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）、三叉神经节和迷走神经节的中小神经元；除此之外，其还存在于中枢神经系统和大脑的许多区域（下丘脑、大脑皮层、纹状体、中脑、黑质），同时在消化系统胃肠道的神经丛中也有大量表达［6］。TRPV1被激活后，参与机体重要的生理过程。TRPV1与糖尿病、咳嗽、呼吸困难、肥胖、心律失常、胰腺炎、IBS等多种疾病有关，且TRPV1通过介导内脏高敏感、调控脑肠轴及肠道菌群等途径参与IBS-D的发病过程［7］。

TRPV1介导内脏高敏感参与IBS-D的发病

1.TRPV1表达上调及敏化介导内脏高敏感

内脏高敏感是IBS-D的标志性特征。杨易陈等［8］采用致敏剂二硝基苯磺酸灌肠结合慢性束缚应激诱导大鼠IBS-D模型，结果发现，与空白组相比，模型组大鼠结肠TRPV1蛋白阳性表达较高，且有更多腹壁回撤反射次数。另一研究中，通过给予幼年大鼠直肠内化学性刺激来制作内脏高敏感模型，大鼠成年后其乙状结肠黏膜TRPV1表达增加，而使用TRPV1拮抗剂的大鼠此受体的表达并无增加［9］。类似情况也存在于IBS-D患者中。Cheng等［10］的研究发现，TRPV1在IBS-D患者结肠黏膜中的表达增加，且与疾病的严重程度相关。Grover等［11］发现，IBS患者十二指肠TRPV1表达较正常人更高，且与腹痛程度相关。这些研究均表明，内脏高敏感与TRPV1表达增多有关。

另外，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）与其特异性受体酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A，TrkA）结合能诱导TRPV1致敏并增强表达，这与NGF-TrkA-TRPV1轴有关。胆汁酸治疗增强了IBS-D患者DRG中TRPV1的蛋白表达，导致内脏高敏感，且这种作用可被抗NGF或抗TrKA处理所阻止［12］。除此之外，TRPV1还可被辣椒素、组胺等炎症因子敏化。用辣椒素分别刺激IBS患者和健康志愿者，结果发现，与健康志愿者相比，IBS患者黏膜下神经元的TRPV1反应较强；来自于IBS患者直肠活检标本上清液中的组胺可以通过组胺受体H1（histamine receptor H1，HRH1）致敏小鼠伤害性背根神经节神经元中的TRPV1，并且与服用安慰剂的IBS受试者相比，服用HRH1拮抗剂的受试者内脏超敏反应较轻，腹痛评分较低［13］。由此可见，TRPV1上调及敏化均在IBS-D患者内脏高敏感中发挥了重要作用。

2.TRPV1磷酸化调控内脏高敏感

腹痛是IBS-D患者最典型的临床表现。疼痛介导的神经递质，如降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和P物质（substance P，SP），是疼痛从外周传递到大脑的关键因素。这些神经肽由DRG神经元产生，介导对脊髓中二级神经元的伤害性信号传导并与TRPV1神经元共定位［14］。

TRPV1上存在多个磷酸化位点，在被激活或致敏后通过磷酸化在机体内发生一系列生理反应，从而调控内脏高敏感，参与IBS-D的发病。作为蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族中的一种亚型，PKCε可通过Ser502及Ser800两个主要的磷酸化位点参与TRPV1的敏化，降低离子通道开放阈值，这与内脏高敏感的发生有着密切的联系［15］。IBS-D患者存在肥大细胞（mast cells，MC）增多及蛋白酶激活型受体2（protease-activated receptor 2，PAR2）过度表达；MC分泌的类胰蛋白酶与PAR2结合后通过PAR2-PKC途径，使TRPV1磷酸化，降低TRPV1开放阈值，致使钙离子内流增加，胞膜去极化，引起神经元兴奋，释放CGRP与SP，引起内脏疼痛感知异常，最终导致内脏高敏感的发生［16-17］。有研究发现，下调PAR2、PKCε、TRPV1、磷酸化TRPV1的表达，抑制其活化，能够减轻IBS大鼠的内脏高敏感［18］。Li等［19］发现，IBS大鼠的TRPV1表达上调，并且可被胰蛋白酶-PAR2-PKCε途径磷酸化，使内脏痛觉敏化，加重腹痛等症状。因此，可以推断TRPV1被磷酸化后通过一系列反应参与了IBS-D患者内脏高敏感的发生。

TRPV1的上调及敏化均能通过介导内脏高敏感而导致IBS-D的发生，且TRPV1上调与内脏敏感及腹痛程度呈正相关，但具体机制尚不清楚，这或许与TRPV1被激活后发生磷酸化有关，仍有待进一步研究。此外，结肠胆汁酸的增加也能够使内脏高敏感，或能以此为新的方向来治疗IBS-D患者腹痛等症状。

TRPV1介导脑-肠轴失衡相关因素调控IBS-D

1.TRPV1介导脑-肠轴失衡与脑肠肽因子有关

脑-肠轴是中枢神经系统和胃肠道之间的双向通信，而脑肠肽是参与调节脑-肠轴系统的小分子多肽的统称。卓冰帆等［20］发现，治疗IBS-D的作用机制或与调节脑肠肽的分泌有关。近年来，研究发现，TRPV1介导脑-肠轴失衡与脑肠肽相关因子密切相关［21］。这为阐述IBS-D的发病机制提供了新的方向。迄今为止，已经有60多种脑肠肽被发现，如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、SP及CGRP等均与IBS发病密切相关。5-HT在肠道和中枢神经系统的脑-肠轴中起着重要作用，可作为肠运动神经元受体调节胃肠道动力、内脏高敏感和黏膜分泌，导致腹痛、腹泻等临床症状。5-HT等活性物质的释放与MC活化有关，而作为促炎因子细胞，MC在脑-肠轴信号转导过程中发挥着重要作用。田徐露等［22］发现，IBS大鼠结肠组织中MC浸润数量明显增加，血清5-HT、SP等活性物质水平升高，这些活性物质可与DRG中的TRPVl蛋白结合，增加神经元兴奋性，降低躯体疼痛阈值，从而加重IBS大鼠腹痛、腹泻症状。Cenac等［23］在IBS患者结肠活检中发现，MC释放的类胰蛋白酶和胰蛋白酶显著增加，而来自于IBS患者结肠活检的上清液可以使小鼠躯体和内脏痛觉过敏，并且这种作用可被PAR2抑制剂所阻止，这与MC-PAR2-TRPV1轴有关。Qin等［24］研究发现，5-HT受体的激活可以促进TRPV1诱导的大鼠脊髓中SP的释放，且TRPV1的表达和5-HT的含量有关，这表明TRPV1活化引起的内脏高敏感可能是通过5-HT通路介导的。脑-肠轴通过脑肠肽的介导，整合肠内外信息，从而对胃肠道及中枢神经系统的功能产生影响。

脑-肠轴失衡是IBS-D发病中的一个重要环节，而TRPV1可通过脑肠肽因子参与到调控脑-肠轴系统的过程，从而间接参与IBS-D的发病。因此，调控脑肠肽的分泌或可成为IBS-D治疗的重要方向。

2.TRPV1活化后参与肠道外周致敏

TRPV1可被NGF-TrKA通道活化参与肠道的外周致敏；NGF是脑肠交互的重要分子，肠道NGF的异常表达与其特异性受体TrKA结合后，激活磷脂酶C，从而使下游的伤害性感受器TRPV1大量活化，导致痛觉神经元动作电位阈值降低，同时也能增加TRPV1的表达，进而增加痛觉敏感性［3］。此外，受到TRPV1刺激后，神经元将释放出更多的痛性脑肠肽SP、CGRP增强中枢的敏化作用。作为功能性增强剂，脊髓DRG中TRP的磷酸肌醇（phosphoinositide-interacting regulator of TRP，Pirt）可以调节结肠黏膜TRPV1的表达，使内脏敏感性增加，通过肠道外周致敏导致IBS-D发病。陈颖等［25］发现，与正常大鼠相比，IBS-D大鼠内脏疼痛阈值较低，脊髓DRG中Pirt及结肠TRPV1表达水平较高；而经针刺处理过的IBS-D大鼠，内脏敏感性减轻，腹痛症状好转，这可能与脊髓DRG中Pirt表达水平明显下降，从而抑制结肠黏膜上TRPV1的分泌有关。由此可见，TRPV1活化后可参与肠道外周致敏，且TRPV1在结肠黏膜中的表达还可以被脊髓DRG中的Pirt增强，从而增加内脏敏感性，使腹痛症状加重，这在IBS-D的发病中发挥着重要作用。

TRPV1可与脑肠肽因子结合参与对脑肠轴系统的调控，进而介导IBS-D的发生。但是，在IBS-D的发病过程中，TRPV1如何与各种脑肠肽因子发挥作用及脑肠肽因子之间如何相互影响，还需更深一步的探究。TRPV1还可以被NGF-TrKA通道活化后参与到肠道外周致敏，增加痛觉敏感性；此外，神经元被TRPV1刺激后还能释放痛性脑肠肽增强中枢敏化，刺激IBS-D患者产生相关症状。结肠黏膜TRPV1的表达还可被脊髓DRG中Pirt增强，开发抑制Pirt的药物或许能成为治疗IBS-D的一个新方向。

TRPV1致IBS-D的发生与肠道菌群有关

1.TRPV1可被失调的肠道菌群激活

肠道菌群在消化系统中起着重要的作用，与人类的健康紧密相关［26］。细菌可通过多种机制触发通道和动作电位而导致内脏痛觉阈值下降。研究表明，IBS-D患者普遍会发生肠道菌群失调，而失调的肠道菌群会破坏肠道黏膜屏障，增加肠道通透性，使菌群向肠外转移，并通过多种途径激活TRPV1，加重炎症反应，导致内脏高敏，从而使IBS-D患者产生腹痛、腹泻等相关症状。肠道菌群紊乱和内脏敏感性的改变有着密切的联系。杨长青等［4］发现，内脏高敏感大鼠的肠道菌群发生紊乱，且和正常大鼠相比，内脏敏感性增加的大鼠TRPV1和囊泡谷氨酸转运体-2/3（vesicular glutamate transporter 3，VGLUT2/3）免疫活性和蛋白表达均较高；另外，该研究还发现，TRPV1拮抗剂能够显著减少大鼠外周神经元VGLUT2/3的表达。因此，该研究推测TRPV1通道可被失衡的肠道菌群激活，从而诱导VGLUT2/3表达增加，导致大鼠内脏痛觉过敏，产生腹痛等一系列症状［4］。另有研究发现，益生菌的应用使内脏高敏感大鼠结肠中MC数量减少，DRG中PAR2和TRPV1表达降低，说明益生菌降低大鼠内脏高敏感，可能与肠道菌群失调后激活的MC-PAR2-TRPV1信号通路有关［27］。综上所述，TRPV1被失调的肠道菌群激活，介导IBS-D的发生。

2.TRPV1表达可被肠道有益菌群所影响

研究发现，IBS-D患者肠道菌群中的乳酸菌和双歧杆菌等有益菌水平明显降低，而有益菌的减少会加重腹痛、腹泻等不适症状［28］。这与TRPV1的表达或许有关。有研究发现，使用益生菌的IBS大鼠DRG组织中MC浸润数量少于对照组，PRA2和TRPVl蛋白表达量均低于对照组，说明TRPV1表达量受肠道有益菌群数量的影响，且益生菌一定水平上能够抑制MC-PAR2-TRPVl轴的激活［22］。在此实验中，使用益生菌灌胃的IBS-D大鼠腹壁撤离反射评分和粪便含水量均低于模型组大鼠，提示益生菌对缓解大鼠内脏高敏感效果显著［22］。

一些细菌已被证明具有减轻内脏高敏感的作用，但其机制尚不明确。作为肠道益生菌，罗伊杆菌（DSM 17938）可抑制辣椒素诱导的DRG神经元细胞内钙增加，并且可降低辣椒素和空肠脊髓神经动作电位扩张诱发的激发反应，而这种反应80%可被TRPV1通道拮抗剂或TRPV1敲除小鼠所阻断［29］。此外，有研究发现，大鼠肠道菌群多样性及有益菌含量的增加、肠道菌群移位的减少与大鼠结肠组织中TRPV1、CGRP表达降低有关［30］。

综上所述，肠道菌群的失调与内脏高敏感有密切关系，这与其激活TRPV1发生一系列生理反应有关。肠道菌群与TRPV1的表达量关系密切。IBS-D患者补充有益菌群可以下调TRPV1的表达，减轻内脏高敏感，故临床对IBS-D患者应用益生菌改善腹痛症状与此有一定相关性。

展 望

在IBS-D患者中，一方面TRPV1可以通过上调、敏化或者磷酸化来介导内脏高敏感的发生；另一方面，TRPV1还能通过脑-肠轴的调控间接参与IBS-D；最后，TRPV1的表达和肠道菌群有关，可被有益菌群抑制。减少结肠胆汁酸、调控脑肠肽分泌及开发抑制Pirt的药物或能给IBS-D患者的治疗带来新的方向，但目前大多研究只局限于大鼠实验，相关研究在IBS-D患病人群中开展较少，因此，研发可在人体内使用的安全可行的药物成为下一步要完成的工作。此外，脱敏治疗是目前一种可行的方案。TRPV1的快速脱敏激动剂Palvanil（N-棕榈酰香草胺）调节胃肠道蠕动，可以改善患者腹痛、腹泻等相关症状［31］。对于本文中所述的机制并不能完全解释TRPV1致IBS-D发病的原因，更深层次的机制仍需深入研究和挖掘。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明崔筱：采集数据，分析/解释数据，起草文章，支持性贡献；刘亮：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导