清咳平喘颗粒联合复方甲氧那明治疗感染后咳嗽（痰热壅肺证）的临床研究

秦鸿 ，崔红生，隋东江，傅梦清, ，周继朴，李媛媛，雷莉，王超

1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029

2.北京中医医院顺义医院，北京 101320

3.中国人民解放军空军特色医学中心，北京 100142

4.首都医科大学，北京 100069

5.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100069

6.中国人民解放军总医院 第八医学中心，北京 100091

7.中国人民解放军总医院 第七医学中心，北京 100700

8.中国人民解放军总医院 第四医学中心，北京 100048

感染后咳嗽是指在呼吸道感染的急性期症状消失之后，咳嗽的症状仍迁延不愈，通常会持续3～8周，X 线胸片检查无异常表现，属于亚急性咳嗽最常见的病因之一，占亚急性咳嗽的38.0%～66.5%[1-5]。感染后咳嗽常见于急性上呼吸道感染、急性支气管炎、肺炎等急性上、下呼吸道感染性疾病之后，具有病因复杂、发病率高、病情迁延难愈的特点，严重影响患者的生活质量。目前，西医治疗感染后咳嗽多以对症治疗为主，采用镇咳药、抗组胺药、减充血剂等方法进行治疗，暂无明确的诊疗标准。中医对本病的认识历史悠久，根据感染后咳嗽顽固性、刺激性咳嗽的症状特点，将其归属于中医“久咳”“久嗽”“咳嗽”等范畴。对于感染后咳嗽的治疗，中医药有其独到之处[6-7]。

清咳平喘颗粒由石膏、金荞麦、鱼腥草、麻黄（蜜炙）、炒苦杏仁、川贝母、矮地茶、枇杷叶、紫苏子（炒）、炙甘草10 味中药组成的复方制剂，是在古代经典名方麻杏石甘汤的基础上配伍清热化痰止咳药物[8]。相关临床研究表明清咳平喘颗粒能够显著缓解气道炎症反应，减轻气道高反应性，改善多种疾病引起的咳嗽，缩短咳嗽痊愈时间[9-11]。复方甲氧那明胶囊是用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎以及其他呼吸系统疾病引起的咳嗽、喘息等症状的复方制剂。《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》推荐其用于感染后咳嗽的治疗，前期研究结果亦表明其可缓解感染后咳嗽的咳嗽程度，具有一定的治疗效果[1,12-14]。因此，本研究旨在探讨清咳平喘颗粒联合复方甲氧那明治疗感染后咳嗽（痰热壅肺证）的临床疗效及安全性，为感染后咳嗽的治疗提供新的治疗方案。

1 资料与方法。

1.1 一般临床资料

选取2023 年4 月—2023 年6 月在北京中医药大学第三附属医院、北京中医医院顺义医院、中国人民解放军空军特色医学中心、首都医科大学附属北京中医医院、中国人民解放军总医院第四医学中心、中国人民解放军总医院第七医学中心和中国人民解放军总医院第八医学中心7 家医院就诊的178 例感染后咳嗽（痰热壅肺证）患者为研究对象。其中男82 例，女96 例，年龄18～75 岁，平均年龄（54.79±14.42）岁，病程3～8 周，平均病程（5.12±2.03）周。本研究已经获得北京中医药大学第三附属医院伦理委员会批准（批件号BZYSY-2023KYKTPJ-19），患者对本研究内容知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》中感染后咳嗽诊断标准进行诊断[1]：呼吸道感染的急性期症状消失，咳嗽仍迁延不愈，持续3～8 周，X 线胸片检查无明显异常。

1.2.2 中医诊断标准 根据《中医内科病证诊断疗效标准》中痰热壅肺证的诊断标准进行诊断[15]：咳嗽气粗，痰多稠黄，烦热口干。舌质红，苔黄腻，脉滑数。

1.3 纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准（1）18 岁≤年龄≤75 岁，男女不限；（2）符合感染后咳嗽西医诊断标准；（3）符合中医痰热壅肺证诊断标准；（4）胸部X 线片检查无明显异常；（5）患者知情同意。

1.3.2 排除标准（1）伴有胃食管反流病、咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等患者；（2）有发热、合用抗菌药物治疗者；（3）正在服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或其他可引起咳嗽的药物的患者；（4）合并心脑血管、肝脏、肾脏或造血系统等严重原发性疾病；（5）肝肾功能不全者；（6）怀疑或确有酒精、药物滥用史，或患有精神疾病患者；（7）妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；（8）过敏体质或对该药物已知成分过敏者；（9）近3 个月内参加其他药物临床试验者。

1.4 药物

复方甲氧那明胶囊由第一三共制药（上海）有限公司生产，规格每片含盐酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶碱25 mg，马来酸氯苯那敏2 mg，产品批号SY063AA；清咳平喘颗粒由长春雷允上药业有限公司生产，规格10 g/袋，生产批号003211106。

1.5 分组及治疗方法

采用随机数字表法进行随机分组。对照组（88例），男性39 例，女性49 例，平均年龄（53.66±15.02）岁，平均病程（4.96±1.76）周；治疗组（90例），男性43 例，女性47 例，平均年龄（55.89±13.79）岁，平均病程（5.28±2.11）周。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组患者口服复方甲氧那明胶囊，2 粒/次，3 次/d。治疗组患者在对照组治疗的基础上口服清咳平喘颗粒，1 袋/次，3 次/d。两组均治疗7 d，疗程结束后，继续随访7 d。

1.6 疗效评价标准[1]

临床控制：患者的临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分降低≥95%；显效：患者的临床症状、体征明显改善，中医证候积分降低≥70%；有效：患者的临床症状和体征均有好转，中医证候积分降低≥30%；无效：患者的临床症状、体征无明显改善，甚或加重，中医证候积分降低不足30%。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 中医证候主症为咳嗽、咳痰、喘息，根据严重程度分别计0、2、4、6 分；啰音、咽痛等为次症，根据症候严重程度，分别计0、1、2、3 分；根据主要症状积分及次要症状积分合计得到总积分[15-16]。

1.7.2 咳嗽程度评分 参照中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南》（2021 版），治疗前后进行简易咳嗽程度评分表（CET）评分[1]。CET 分别从患者日间咳嗽程度、夜间咳嗽对睡眠的影响、咳嗽的剧烈程度、咳嗽对日常生活及心理的影响5 个方面进行1～5 分的评估打分，其分别对应为无、很少、有一些、经常、频繁，评分越高表示咳嗽越严重。

1.7.3 咳嗽缓解和消失时间 以咳嗽症状积分降低1 个等级的时间判定为咳嗽缓解时间，以咳嗽症状完全消失的时间判定为咳嗽消失时间。

1.7.4 炎症指标 于治疗前后清晨空腹抽取肘静脉血，使用血细胞分析仪于治疗前后对患者行血常规检查测定WBC。血清离心分离后，分别采用酶联免疫吸附法和免疫比浊法检测IL-6 水平和CRP 水平。

1.7.5 咳嗽复发率 疗程结束后，电话随访7 d 内咳嗽复发情况。

1.8 不良反应观察

对比两组出现恶心、腹泻、过敏等不良反应。

1.9 统计学处理

通过SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析。计量资料以进行描述性统计，组内及组间差异分别用配对t检验和独立样本t检验分析。计数资料以例数或百分数进行描述性统计，并利用χ2检验进行分析。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率为97.73%，明显高于对照组的89.77%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组咳嗽程度评分比较

治疗后，两组患者咳嗽程度在第1、3、7 天均显著改善（P＜0.05），其中治疗组咳嗽程度评分在第7 天的改善程度显著强于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组咳嗽程度评分比较（ ）Table 2 Comparison on cough severity scores between two groups ()

表2 两组咳嗽程度评分比较（ ）Table 2 Comparison on cough severity scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗同期比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 两组咳嗽缓解和消失时间比较

治疗后，治疗组咳嗽症状的缓解时间和消失时间均显著短于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者咳嗽缓解和消失时间比较（ ）Table 3 Comparison on cough relief and disappearance time between two groups ()

表3 两组患者咳嗽缓解和消失时间比较（ ）Table 3 Comparison on cough relief and disappearance time between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 两组炎症指标比较

治疗后，两组WBC、IL-6、CRP 水平均显著降低（P＜0.05）。与对照组相比，治疗组IL-6 和CRP的水平下降显著（P＜0.05），见表4。

表4 两组炎症指标比较（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indicators between two groups ()

表4 两组炎症指标比较（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indicators between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 两组咳嗽复发率比较

治疗后，治疗组1 周内咳嗽复发率为3.33%，低于对照组的咳嗽复发率10.23%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 两组安全性评价比较

治疗过程中，治疗组有中1 例轻度腹泻，1 例恶心，总发生率为2.22%；对照组有2 例恶心、1 例口干、1 例心悸，总发生率为4.55%。所有患者上述症状均可自行缓解，两组不良反应比较差异无统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

咳嗽是气道对刺激的一种生理反应和防御机制，受多种因素的影响，激活咽喉、食道、气管和支气管的受体引起，其按持续时间分为急性、亚急性或慢性咳嗽，其中后二者大多属于非威胁生命的迁延病症，但严重影响患者的工作和生活质量[17-18]。感染后咳嗽是亚急性咳嗽中最常见的类型，主要是由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染所致，部分由百日咳杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等单一病原体或多种病原体并发感染所致[19-20]。感染后咳嗽的发病机制较为复杂，目前仍不明确。研究表明，呼吸道黏膜上皮细胞损伤、气道高反应性、神经源性炎症、咳嗽敏感性增高等是该病的主要发病机制[21]。

目前西医针对此病主要以对症治疗为主，常用镇咳药、抗组胺药及支气管舒张剂等联合治疗，若是百日咳杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体等病原体感染所致的感染后咳嗽，可采用大环内酯类抗生素进行治疗。复方甲氧那明胶囊是由盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏4 种药物组成的制剂，可用于感染后咳嗽的治疗。盐酸甲氧那明对支气管痉挛有明显的抑制作用，能改善哮喘发作时出现的咳嗽、呼吸困难等症状。那可丁是一种支气管解痉性镇咳药物，能抑制肺牵张反射，松弛平滑肌，改善平滑肌痉挛。氨茶碱具有舒张支气管平滑肌的作用，能有效地抑制支气管的痉挛和水肿，缓解喘息症状。马来酸氯苯那敏属于抗组胺药物，可以改善毛细血管扩张，缓解支气管平滑肌收缩，减轻喘息症状，对鼻炎和感冒等也有一定的治疗作用。

西医治疗通常效果不一，且具有一定的不良反应，导致整体疗效欠佳，且药物反复使用，容易产生细菌耐药性，严重影响患者的生活质量，甚至演变为难治性的慢性咳嗽[22]。感染后咳嗽在中医范畴属“久咳”“久嗽”“咳嗽”等范畴，证型复杂，主要以外感风邪犯肺为主，内伤发病者则以痰热郁肺、痰湿阻肺和肝火犯肺为主[23]。中医治疗是在整体观念的理论指导下，对患者进行辨证施治，通过扶正补虚、祛除外邪、疏通气机等方式，使感染后咳嗽患者的咳嗽、咳痰等症状得到显著的改善，同时还能缩短患者的病程，改善病人的生活质量，在治疗方面有一定的优势[24-25]。现阶段，医者们也探索中西医联合治疗感染后咳嗽，为感染后咳嗽的治疗提供新的诊疗方案[26-27]。

清咳平喘颗粒针对有形之痰、无形之热、肺失宣肃、郁闭于肺的病机而设，将宣通肺气、清肺泄热、清化痰浊有机结合起来，使邪各有出路。清咳平喘颗粒前期药理学研究表明其能够延长氨水、二氧化硫致咳的潜伏期，减少咳嗽次数，缓解气管收缩，延长哮喘潜伏期等。除此之外，它还能起到止咳、化痰、平喘、抗炎、抗菌的作用，增强细胞和体液免疫，对感染后的咳嗽治疗具有良好的作用。其次，前期临床研究已证实，清咳平喘颗粒对于痰热郁肺证型的急性、慢性咳嗽都具有良好的改善作用，能够减轻咳嗽、咳痰、喘息程度，缩短咳嗽、咳痰、喘息消失时间，显著降低炎症水平，改善肺功能，显著提高患者生活质量[8,28-29]。

感染后咳嗽是由于病毒等病原体感染，造成呼吸道上皮细胞受到损伤，进而激活气道上皮细胞，导致大量的细胞因子及炎症介质释放，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 及嗜酸细胞活化趋化因子等，从而引起非特异性支气管高反应性[30]。WBC、CRP 均是机体感染及炎症反应的重要指标。IL-6 是在外来刺激如病毒、细菌感染等作用下产生的炎症细胞之一，在感染性疾病的发病过程中起着重要作用，其可能是气道高反应性主要介质之一，还可诱导B 淋巴细胞分泌多种免疫球蛋白，如免疫球蛋白E、免疫球蛋白M，这些因子均是导致咳嗽的相关因素[31]。研究表明，WBC、TNF-α、CRP 水平高低与感染后咳嗽的存在具有相关性，在一定程度上反映了机体炎症反应程度[31]。因此本研究关注患者治疗前后WBC、IL-6、CRP 水平，有助于监测呼吸道的反应性及炎症反应。

本研究结果显示，清咳平喘颗粒能够显著治疗感染后咳嗽（痰热壅肺证），大大提高临床疗效，改善患者咳嗽程度，促进了咳嗽症状的缓解与消失，降低WBC、IL-6、CRP 炎症因子水平，减轻机体炎症反应，减少患者咳嗽复发率，提高患者的生活质量，且安全性良好。单纯西医常规诊疗对感染后咳嗽的治疗取得了一定的疗效，但联合使用中成药清咳平喘颗粒后，能够显著提高对咳嗽程度的改善程度，明显缩短咳嗽症状的消失时间以及促进炎症因子水平恢复。因此，清咳平喘颗粒在治疗感染后咳嗽上具有独特的价值和优势。

综上所述，清咳平喘颗粒联合治疗后能够显著改善感染后咳嗽患者的咳嗽症状，缩短咳嗽痊愈时间，改善炎症反应，减少患者咳嗽复发，且安全性良好，值得推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突