知柏地黄合五苓汤联合TP化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效评价及对肾损伤的防治作用

马 丽，张培利，胡俊俊

1.郑州市第三人民医院药学部，河南 郑州 450000；2.郑州市第三人民医院肿瘤专科联盟，河南 郑州 450000

肺癌是起源于肺部支气管或腺体的恶性肿瘤，发病隐匿、病死率高，是癌症相关死亡的五大原因之一［1］。癌症是一个全球性的健康问题，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率占所有肺癌类型的80%～85%［2］。因NSCLC 发病早期症状不典型，多数患者为中晚期确诊，癌细胞已侵犯邻近重要脏器或发生远处转移失去手术治疗时机。化疗是晚期NSCLC患者的主要治疗方式，可有效延长患者的生存时间。但目前化疗药物的毒性较大，具有严重的毒副反应［3］。肾脏毒性是化疗药物常见的毒副作用之一，可引起肾脏功能不全及代谢紊乱，严重影响化疗耐受性进而无法获得满意的化疗效果［4］。因此，如何预防和减轻化疗引起的肾脏损伤成为临床关注的重要问题。近年来，中药结合化疗的综合疗法成为晚期恶性肿瘤患者的常用治疗方案，被证实具有减轻毒副反应、延长生存期的作用［5］。知柏地黄丸与五苓汤分别为中药补益剂和祛湿剂，研究［6］发现二者合用可改善肾脏损伤。目前，关于中药联合化疗方案治疗晚期NSCLC的研究较多，而对知柏地黄合五苓汤联合TP 化疗治疗晚期NSCLC 的研究较少。基于此，本研究主要分析在晚期NSCLC 患者中应用知柏地黄合五苓汤联合TP 化疗对晚期NSCLC 的疗效及对肾损伤的防治作用。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月—2022 年1 月郑州市第三人民医院住院的116 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，以随机数表法分为对照组和联合组，每组各58 例。对照组中男40 例，女18 例；年 龄42～78 岁，平 均 年 龄（58.35±8.98） 岁；TNM 分期：IIIa 期38 例、IV 期20 例；病理类型：鳞癌32例、腺癌22例、鳞腺癌4例。联合组中男38例，女20例；年龄40～79 岁，平均年龄（58.60±9.01）岁；TNM 分期：IIIa 期35 例、IV 期23 例；病理类型：鳞癌30 例、腺癌23例、鳞腺癌5 例。两组患者具有可比性（P＞0.05）。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

纳入标准：符合指南中［7］对NSCLC 的诊断，且经病理及细胞学确诊；Karnofsky（KPS）评分≥60分；既往4周进行放化疗等相关治疗；有客观的可测量病灶。

排除标准：非原发性NSCLC，预计生存期≤3个月，有脑转移病灶且症状未得到控制。

1.2 方法

对照组采用TP 化疗方案：第1 d，紫杉醇（四川升和药业股份有限公司，国药准字H20046119，5 mL：30 mg）135 mg/m2，加入生理盐水500 mL静脉滴注，第1～3 d，顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675，20 mL/支）25 mg/m2，加入生理盐水500 mL 静脉滴注，21 d 为1 个周期，连续化疗2个周期。紫杉醇用药前12 h、6 h分别使用地塞米松（辰欣药业股份有限公司，1 mL：5 mg）7.5 mg口服预防过敏，用药前30 min以盐酸异丙嗪（成都第一制药有限公司，国药准字H51023000，2 mL：50 mg）12.5 mg肌注，西咪替丁（黑龙江省格润药业有限责任公司，国药准字H23022978，2 mL∶0.2 g）0.3 g静脉滴注，同时配合止吐、营养支持等对症治疗。

联合组在对照组基础上使用知柏地黄合五苓汤，具体用药：山药、山茱萸、知母、黄柏、生地、白术、茯苓、泽泻、女贞子、旱莲草各15 g，丹皮、滑石、阿胶（烊化）各10 g。以上药物混合后加水煎煮2 次，取汁混合共300 mL，于早晚2 次吩咐，1 剂/d，于化疗当天开始服用，连续10 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照《实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1 版》［8］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）4个等级。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%，比较两组患者的客观有效率和疾病控制率。

1.3.2 肾功能指标 分别于治疗前当天及治疗后第2 d 抽取患者的外周晨空腹静脉血5 mL，3 500 r/min 离心分离10 min，离心半径10 cm，取上层清液使用BK-800 博科全自动生化分析仪检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，并分别在化疗前后留取患者24 h尿液，使用反射免疫法检测24 h 尿蛋白定量（24 h UPR），相关试剂盒均购于兰博利德生物科技有限公司。

1.3.3 毒副反应发生情况 根据《急性和亚急性毒性反应及分度标准》［9］（CTCAEV4.0），将毒副反应的发生程度分为0～IV 度，以≥II度为发生严重毒副反应，记录并统计两组患者的毒副反应发生情况。

1.3.4 生存质量 以KPS 评分评价患者治疗前后的生存质量，KPS 评分依据患者正常活动、生活自理程度、病情3个方面进行评价，总分100 分，分数越高，表示生存质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效情况

两组患者ORR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后肾功能情况

治疗后，联合组血清Scr、BUN 及24 h UPR 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能情况（±s）

表2 两组患者治疗前后肾功能情况（±s）

a表示与治疗前比较，P＜0.05。

组别联合组（n=58）对照组（n=58）t值P值Scr（μmol/L）治疗前66.45±9.44 66.35±10.17 0.055 0.956治疗后88.35±16.54 95.30±15.33 2.357 0.020治疗后65.25±8.52a 81.20±9.85a 9.327＜0.001 BUN（mmol/L）治疗前5.42±2.14 5.87±2.50 0.810 0.420治疗后6.01±1.32a 7.00±1.55 3.703＜0.001 24 h UPR（g/L）治疗前83.20±15.29 85.24±13.30 0.767 0.445

2.3 两组患者毒副反应发生情况

与对照组比较，联合组总毒副反应发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者毒副反应发生情况 例（%）

2.4 两组患者治疗前后生存质量情况

治疗前，两组患者KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组KPS 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表4。

表4 两组患者治疗前后生存质量情况（±s） 分

表4 两组患者治疗前后生存质量情况（±s） 分

组别联合组（n=58）对照组（n=58）t值P值治疗前69.85±4.33 70.52±5.01 0.771 0.443治疗后68.78±4.90 63.22±5.33 5.849＜0.001

3 讨论

TP 方案是NSCLC 的一线化疗方案，在促进癌细胞凋亡的同时也可影响正常的细胞周期，造成肾脏毒性、心脏毒性及神经毒性等不良反应［10］。另外，紫杉醇难溶于水，上市注射所用增溶剂亦有一定的肾脏毒性，而顺铂无明确的靶向组织，肾脏损伤是常见毒副作用之一［11］。肾脏作为机体的代谢器官，化疗导致损伤后可对全身器官功能造成影响，使化疗耐受性下降，严重可造成化疗中断，影响化疗效果及预后。

中医学将NSCLC 归属于“胸痈”“咯血”“肺积”范畴，发病之本为肺脏虚弱，初起时邪壅肺气，以湿热毒邪最为常见，久病耗阴，易传变及肾，耗损肾之阴阳［12］。晚期NSCLC患者因正气虚弱，加之化疗损伤，致气血阴阳亏虚加重，则自身气血津液亏虚，脏腑亏损，肾脏受损［13］。因此，晚期NSCLC 患者应配合清热利湿、滋阴养肾之法。知柏地黄合五苓汤由知柏地黄丸与五苓散组成，知柏地黄丸为滋阴清热剂，五苓散为祛湿剂。二者合用，方中山药、黄柏、生地、女贞子、旱莲草、山茱萸可滋阴补肾、填精益髓，知母滋阴润燥、泄肺热，白术甘温补虚，茯苓、泽泻、滑石利水消肿、渗湿泄热，丹皮活血凉血，阿胶润燥补血，诸药合用共凑清热利湿、滋阴补肾之功效［14-15］。研究［16］表明，地黄、丹皮、山药、泽泻、茯苓、茱萸等中药具有广泛的药理活性，可提高机体的非特异性和特异性免疫功能，发挥抗肿瘤的作用。贾海波等［17］认为五苓散有温阳化气利水行湿的功效，与化疗同用可改善恶性肿瘤引起的水液代谢失常，强化化疗效果。本研究结果显示，联合组的DCR高于对照组，提示知柏地黄合五苓汤联合TP 化疗治疗晚期NSCLC 患者，可获得满意的疗效。

本研究结果还显示，治疗后，联合组血清Scr、BUN及24 h UPR 均低于对照组，联合组的毒副反应发生率低于对照组，KPS 评分高于对照组，证实知柏地黄合五苓汤联合TP 化疗治疗晚期NSCLC 患者，可防治化疗所致肾损伤，减轻毒副反应，抑制生命质量下降。李彩虹及张倩霞等［18-19］发现，滋阴补肾方剂及五苓散中含有的黄酮类、植物碱等化学成分有抗衰老、抗氧化、抗炎的作用，可抑制化疗导致的氧化应激损伤，减轻顺铂引起的肾脏毒性。因此，知柏地黄合五苓汤可通过抗氧化应激损伤、抗氧化、抗炎等多种作用，保护患者细胞功能，改善肾脏细胞损伤，减轻化疗药物的毒副作用，提高晚期NSCLC患者的生存质量。

综上所述，知柏地黄合五苓汤联合TP 化疗治疗晚期NSCLC 患者，可获得满意的临床疗效，并防治化疗所致肾损伤，减少毒副反应的发生，维持患者的生存质量。