非小细胞肺癌患者术后下肢深静脉血栓形成的列线图预测模型构建与评估

李盼盼 孙彩凤 项克梅

非小细胞肺癌是我国常见的呼吸系统恶性肿瘤。部分非小细胞肺癌患者术后易发生下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT),DVT主要发生在下肢[1]。DVT是肺癌患者术后死亡的危险因素[2-3]。引发肺癌患者术后发生DVT的因素,还有手术方式、基础疾病等[4-5]。因此,个体化精准预测非小细胞肺癌患者术后发生DVT的的风险,对降低非小细胞肺癌患者术后DVT发生率尤为重要。构建预测非小细胞肺癌患者术后发生DVT风险的列线图模型,有利于利用筛选的高风险因素可有效预防术后发生DVT情况并进行个体化预防。基于此,本研究构建个体化预测非小细胞肺癌患者术后发生DVT的列线图模型,为进一步精准化预估术后发生DVT风险作铺垫。

资料与方法

一、研究对象

收集2016年1月～2020年3月本院收治的术后发生DVT的非小细胞肺癌患者60例(发生DVT组)、术后未发生DVT的非小细胞肺癌患者70例(未发生DVT组)的临床资料进行研究;另收集2020年3月～2022年3月期间本院收治的非小细胞肺癌患者87例(发生DVT的35例,未发生DVT的52例)作为验证组对模型进行外部验证。TNM分期依据肺癌分期[6],Ⅰ～Ⅱ期53例、Ⅲ期77例。纳入标准:(1)所有患者均经病理确诊为非小细胞肺癌。(2)患者均接受肺癌根治术。(3)发生DVT患者符合DVT诊断标准[7]:①可能伴有体温升高(不超过38.5℃)、白细胞计数升高等;②下肢皮肤多呈紫红色或发绀,浅静脉扩张,皮肤温度升高;③存在行走异常、下肢胀痛、疼痛性痉挛症状,卧床或抬高患肢可缓解此症状;④Homans征(直腿伸踝试验)阳性,腓肠肌、股三角肌疼痛,胫前出现凹陷性水肿;⑤下肢静脉彩超检查提示深静脉堵塞,下肢存在深静脉血栓累及。(4)人口统计学和常规临床试验数据信息完整。排除标准:(1)术前下肢深静脉彩超检查显示DVT者。(2)术前使用抗凝药物治疗者。(3)合并其他恶性肿瘤者。(4)自身免疫疾病患者。(5)术后因非血栓因素发生严重并发症者。(6)妊娠期女性。本研究经院伦理委员会批准同意。

二、研究方法

收集入选患者年龄、性别、身体质量指数、糖尿病、高血压、高脂血症、手术时间、肺癌类型、肺癌分期、术前化疗与否、手术方式、术后下床活动时间、出血量、白细胞计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、激活部分凝血酶原时间(Activated Partial Thromboplatin Time, APTT)资料。

三、统计学方法

结 果

一、建模组中非小细胞肺癌患者术后DVT形成风险的单因素分析

发生DVT组、未发生DVT组患者性别、身体质量指数、合并高血压比例、合并高脂血症比例、手术时间≥2 h比例、出血量、术后下床活动时间、白细胞计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、APTT比较差异均无统计学意义(P>0.05);发生DVT组患者合并糖尿病比例、肺腺癌比例、肺癌Ⅲ期比例、术前化疗比例、开胸手术比例、年龄≥70岁比例明显高于未发生DVT组患者,差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 建模组中非小细胞肺癌患者术后DVT形成的单因素分析[n(%)]

二、非小细胞肺癌患者术后DVT形成的多因素Logistic回归分析

将非小细胞肺癌患者术后DVT是否形成作为因变量(未发生=0,发生=1),将有统计学意义的单因素(年龄、合并糖尿病、肺癌类型、肺癌分期、术前化疗、手术方式)作为自变量进行分析,变量赋值方式(见表2)。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄≥70岁(OR=4.631,95%CI=1.213～17.682)、合并糖尿病(OR=5.102,95%CI=1.167～22.316)、肺腺癌(OR=7.460,95%CI=1.817～30.626)、肺癌Ⅲ期(OR=5.159,95%CI=1.407～18.913)是影响非小细胞肺癌患者术后DVT形成的危险因素(P<0.05)(见表3)。

表2 变量赋值方式

表3 非小细胞肺癌患者术后DVT形成的多因素Logistic回归分析

三、预测非小细胞肺癌患者术后DVT的列线图模型建立

使用R软件构建非小细胞肺癌患者术后DVT形成的危险因素的列线图预测模型(见图1),年龄≥70岁为75分,合并糖尿病为85分,肺腺癌为100分,肺癌Ⅲ期为81分。假如1名患者年龄<70岁(0分),合并糖尿病(85分),非腺癌(0分),肺癌Ⅲ期(81分),即患者总分为166分,于总分值坐标166分处做垂线,对应的预测概率约为73%,则该患者术后发生DVT的风险值为73%,提示临床上应高度重视对此类患者的预防,以尽可能避免术后发生DVT(见图1)。

图1 非小细胞肺癌患者术后DVT形成的列线图模型

四、非小细胞肺癌患者术后DVT形成的列线图模型的验证

预测非小细胞肺癌患者术后DVT的列线图模型的校准曲线(见图2A)预测值与实际值基本一致,且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=6.016,P=0.538,一致性较好。ROC曲线下面积为0.900(95%CI=0.839～0.960),区分度较优(见图2B)。

图2 列线图预测模型内部验证 A:校准曲线;B:ROC曲线

五、非小细胞肺癌患者术后DVT形成的列线图模型的外部验证

验证组中发生DVT的共35例,占比40.23%。发生DVT组患者年龄≥70岁、合并糖尿病比例、肺腺癌比例、肺癌Ⅲ期比例明显高于未发生DVT组患者,差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。以验证组人群对列线图模型进行外部验证,结果显示校准曲线预测概率与实际概率接近,有良好的一致性(见图3A),AUC为0.903(95%CI:0.854～0.951),提示预测模型有良好的区分度(见图3B)。

图3 列线图预测模型外部验证 A:校准曲线;B:ROC曲线

表4 外部验证发生DVT组与未发生DVT组单因素分析

讨 论

血流速度缓慢、血管内皮细胞受损后凝血功能出现异常是下肢深静脉血栓的主要诱发原因[8]。本研究单因素分析显示年龄、合并糖尿病、肺癌类型、肺癌分期、术前化疗、手术方式是影响非小细胞肺癌患者术后DVT形成的影响因素。多因素Logistic回归分析显示年龄≥70岁、合并糖尿病、腺癌、肺癌Ⅲ期是影响非小细胞肺癌患者术后DVT形成的危险因素。本研究基于年龄≥70岁、合并糖尿病、腺癌、肺癌Ⅲ期4项危险因素,构建预测非小细胞肺癌患者术后DVT形成的列线图模型,能有效评估非小细胞肺癌患者术后DVT形成情况并进行个体化预防。同时,本研究列线图模型中纳入的变量信息在一般医院住院临床资料中均可获得,数据易于收集,患者易于接受,即经简单计算后可预测术后DVT发生风险,推广价值大。现已有列线图模型预测下肢骨折深静脉血栓形成风险[9]。

本研究显示,年龄≥70岁对非小细胞肺癌患者术后DVT形成贡献75分的影响权重。分析原因,老年患者血管内皮损伤加重、血管内膜更加粗糙、血管壁弹性降低、脆性增加[10]。也有学者发现,老年人机体促凝物质较年轻人多,血液黏稠度较年轻人高,老年人伴有静脉瓣膜功能衰退、静脉血流淤滞、肌肉松弛与下肢肌肉泵功能减退,以上因素均增加老年非小细胞肺癌患者术后DVT发生风险[11]。因此,护理人员针对年龄较大的患者应该格外关注,以降低DVT发生。本研究中合并糖尿病对非小细胞肺癌患者术后DVT形成贡献85分的影响权重。一方面,患者若合并糖尿病疾病,机体长期处于高糖状态,会增加内皮细胞合成缩血管物质,降低合成舒血管物质,从而造成血管长期过度收缩、缺氧;另一方面,患者体内的高血糖会促使体内自由基增多,损伤血管结构、改变血管功能,并引起血管内皮损伤,最终促进血栓形成[12]。机体血糖升高会降低红细胞凝聚力和变形能力,使血小板处于活化状态,增强血液流动过程中血小板对血管壁的挤压和血小板的黏附性,导致血管阻力增大,血黏液稠度增加,易形成血栓[13]。因此,糖尿病会增加非小细胞肺癌患者术后发生DVT风险。因此,护理人员应合理控制患者饮食,护理人员可根据患者的体重、血糖以及活动量分析其每日所需热量,根据患者的饮食习惯来为其搭配三餐,遵循定时定量的原则,以杂粮、蔬菜为主。对于合并低蛋白血症的患者,既要保证营养,又要纠正患者的蛋白血症,将血糖维持在一个正常范围内。本研究还显示,腺癌、肺癌Ⅲ期对非小细胞肺癌患者术后DVT形成分别贡献100分、81分的影响权重;恶性肿瘤患者术后发生DVT的主要影响因素包括肿瘤类型和肿瘤分期。相关文献表明,非小细胞肺癌病理类型与DVT形成关系密切,其中肺腺癌发生DVT风险高于肺鳞癌,肺腺癌患者常存在凝血系统异常激活,机体处于高凝状态,较易形成静脉血栓[14-15]。既往研究显示,恶性肿瘤的分期越晚,发生血栓的风险越高;因为肿瘤的进展和转移均会加重肺癌患者血液的高凝状态,增加血栓形成的风险[16-17]。因此,肺腺癌、肺癌分期越晚会增加非小细胞肺癌患者术后发生DVT风险。本研究对列线图模型预测非小细胞肺癌患者术后DVT形成列线图模型进行内部验证,构建的列线图预测模型具有较好的区分度[ROC曲线下面积为0.900(95%CI=0.839～0.960)],与一致性(Hosmer-Lemeshow拟合优度检验=6.016,P=0.538)。内部验证的建模组人群数据可能存在过度拟合现象,因此构建预测模型后继续收集非小细胞肺癌患者进行外部验证。外部验证显示校准曲线的预测概率与实际概率接近,一致性良好,AUC为0.903,因此区分度也较高。

综上所述,本研究基于年龄、合并糖尿病、肺腺癌、肺癌Ⅲ期4项危险因素构建的列线图模型,一致性、区分度较好,为临床制定针对性的个体化防治提供指导。