间质性肺疾病急性加重患者外周血淋巴细胞亚群特点分析

王明明 宋立强 陈洁 杨学敏 吴运福

间质性肺疾病急性加重(acute exacerbation interstitial lung diseases,AE-ILD)是间质性肺病患者不明原因下发生的病情急性恶化,往往具有较高的死亡率。除特发性肺间质纤维化可发生急性加重外,其他间质性肺疾病也可出现急性加重,比如其他类型的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关的间质性肺炎及过敏性肺炎等[1,2]。

淋巴细胞在血液和组织之间不断循环,是人体免疫系统的基本组成部分。外周血淋巴细胞亚群是监测机体免疫功能的重要指标,T细胞亚群与细胞免疫功能有关,B细胞与体液免疫功能有关。然而,关于AE-ILD患者外周血淋巴细胞亚群计数的研究较少。因此,本研究主要分析AE-ILD患者外周血淋巴细胞亚群特点,并分析其与AE-ILD预后的相关性。

资料与方法

一、研究对象及入选标准

2020年1月至2022年12月我院呼吸重症监护收治的29例AE-ILD患者。纳入标准:(1)既往诊断间质性肺疾病。(2)患者在1个月内出现呼吸困难急剧恶化。(3)在原有胸部CT基础上新出现的双侧磨玻璃影和(或)实变影。(4)病情加重不能完全以左心衰竭或液体负荷过重解释。本研究经医院医学伦理委员会批准(KY20232352-C-1)。

二、数据收集

收集患者的性别、年龄、基础疾病、症状、生命体征、实验室检查、淋巴细胞亚群绝对计数(T细胞、B细胞、NK细胞)、动脉血气、住院时间、预后等资料。统计分析以下内容:(1)AE-ILD患者的基本资料、临床特征及实验室指标。(2)AE-ILD死亡组及好转组之间的差异。(3)AE-ILD患者死亡的危险因素。

三、统计学方法

结 果

一、AE-ILD患者基本资料及临床特征

共收集29例患者,其中男性19例,女性10例,中位年龄69岁。患者入院时平均呼吸频率22次/分,血常规中淋巴细胞计数平均为(1.5±1.0)×109/L。患者入院时PO2/FiO2为(203±90)mmHg。死亡12人,住院死亡率41.4%,中位住院天数12天。AE-ILD患者基本资料及临床特征(见表1)。

表1 AE-ILD患者基本资料及临床特征[n(%)/M(P25,P75)]

二、AE-ILD患者淋巴细胞绝对计数及免疫球蛋白水平结果

总T淋巴细胞中位数为567个/μL,T辅助细胞中位数为284个/μL,T抑制细胞中位数175个/μL,B淋巴细胞中位数为135个/μL,NK细胞中位数为67个/μL。免疫球蛋白水平结果显示,IgA 中位水平为264mg/dL,IgM 中位水平为107mg/dL,IgG中位水平为1200mg/dL(见表2)。

表2 AE-ILD患者淋巴细胞绝对计数及免疫球蛋白水平

三、AE-ILD死亡患者与好转患者差异比较

死亡组患者呼吸频率高于好转组患者(P=0.014);D-二聚体水平死亡组高于好转组(P=0.020);炎症指标中,死亡组患者具有较高的IL-6(P=0.040),但两组之间的PCT水平无差异(P=0.280);两组之间淋巴细胞亚群计数比较结果显示,死亡组患者的总T淋巴细胞、辅助T细胞及NK细胞计数明显低于好转组患者(P<0.05),而抑制T细胞及B细胞计数两组之间无差异(见表3)。

表3 AE-ILD死亡与好转患者差异比较

四、AE-ILD患者死亡危险因素分析

Logistic回归分析进一步分析AE-ILD患者死亡危险因素结果(见表4)。结果显示,辅助T细胞计数降低是AE-ILD患者死亡独立危险因素(OR:1.007,95%CI:1.001～1.014,P=0.035)。ROC曲线检测辅助T细胞对AE-ILD患者死亡的预测效果(图1),曲线下面积0.800(95%可信区间:0.585～1.000,P=0.020),辅助T细胞临界值为371个/μL,特异度100%,灵敏度70%。

图1 辅助T细胞计数对AE-ILD患者死亡预测的ROC曲线

表4 AE-ILD患者死亡危险因素Logistic回归分析

讨 论

ILD急性加重可导致ILD患者病情恶化,死亡率升高。本研究中纳入29例AE-ILD患者,所有患者入院时动脉氧分压水平低,平均PO2/FiO2为(203±90)mmHg,提示AE-ILD患者氧合恶化。T淋巴细胞具有抑制、杀伤以及辅助功能,B淋巴细胞参与机体体液免疫,机体的免疫功能与淋巴细胞亚群间的平衡状态密切相关。目前检测淋巴细胞亚群是临床上较常用的反映免疫功能状态的指标。目前关于AE-ILD患者外周血淋巴细胞亚群计数分析研究较少,但有研究分析了AE-ILD患者支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中细胞分类的情况,研究结果显示AE-ILD患者BALF中的淋巴细胞百分比升高[3]。本研究中对于AE-ILD患者外周血淋巴细胞亚群计数分析结果显示,AE-ILD患者总T淋巴细胞计数、辅助T细胞计数均低于正常参考值下线,提示AE-ILD患者细胞免疫状态发生变化。对于AE-ILD患者外周血T淋巴细胞为何减少需要进一步研究进行探讨,有研究显示AE-ILD患者BALF中T淋巴细胞水平升高[3],推测AE-ILD患者外周血T淋巴细胞减少可能是由于外周血T淋巴细胞聚集到肺部进而引起外周血淋巴细胞减少。由于本研究中仅部分患者行BALF细胞分类,未能进一步分析外周血T淋巴细胞与BALF中T淋巴细胞之间的关系。

ILD急性加重的难以预测性是ILD管理中的重要临床问题,既往有研究探讨了预测ILD急性加重的生物标志物,Lee等对83例ILD患者进行了为期20个月的随访,结果显示IL-6>25.2 pg/mL是ILD急性加重的危险因素[4]。一项回顾性研究报道血清D-二聚体水平升高的ILD患者发生急性加重的风险显著升高[5]。本研究中,AE-ILD患者血IL-6、D-二聚体均升高,T淋巴细胞计数水平降低,但本研究结果为横断面描述性研究结果,未收集未急性加重的间质性肺炎患者作为对照,因此需要进一步研究来探讨T淋巴细胞对间质肺炎患者急性加重的预测作用。

AE-ILD患者死亡率高,有研究显示IPF急性加重后90天的死亡率高达57%,在非IPF-特发性间质性肺炎中为29%,在继发性ILD中为33%[2]。有研究表明AE-ILD患者90天死亡率为31%[3]。本研究中AE-ILD患者住院死亡率41.4%。除IPF外,AE-ILD患者的预后因素尚未得到彻底研究。有研究显示较长的住院时间、入住重症监护室(ICU)、机械通气、ICU支气管镜检查、使用高剂量类固醇激素是除IPF外的ILD患者生存率低的预后因素[6,7]。另外有研究显示BALF中较低的淋巴细胞和较高的中性粒细胞的百分比,是90天内死亡的独立不良预后因素[3]。

本研究中在对AE-ILD患者死亡危险因素结果分析中发现,AE-ILD死亡患者入院时呼吸频率较高,提示患者因肺部病变进展,呼吸窘迫症状明显。炎症指标中也发现,死亡组患者IL-6升高,提示死亡组患者炎症指标升高,降低炎症反应等可能减少AE-ILD患者死亡率。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是新兴的疾病标志物,与多种肺部疾病相关[8-10],有研究表明肺间质纤维化患者具有较高的NLR[11]。本研究中,在AE-ILD患者中NLR中位值为5.4,AE-ILD死亡组患者NLR高于好转组患者,两组之间统计学差异不显著,可能与病例数量少有关,但是NLR可能作为预测ILD患者急性加重或死亡的潜在生物学标记物。

本研究结果显示,在AE-ILD死亡组患者外周血辅助T细胞计数、NK细胞计数降低,而抑制T细胞、B细胞计数、免疫球蛋白水平两组之间无差异,结果提示细胞免疫与AE-ILD患者病情严重程度有关,而体液免疫并无过多参与。在对AE-ILD患者死亡危险因素分析中结果显示,辅助T淋巴细胞计数减少是AE-ILD患者死亡的独立危险因素,ROC结果提示T辅助细胞低于371个/μL,可预测AE-ILD的死亡。但本研究的不足之处是本研究纳入患者数量较少,且不同类型的ILD以及不同的加重原因可能影响患者的预后,因此需要更多的研究来探讨T淋巴细胞计数与AE-ILD患者预后的关系。

总之,本研究结果显示AE-ILD患者外周血T淋巴细胞绝对计数减少,且辅助T淋巴细胞计数降低可作为AE-ILD患者的死亡预测因素。