125I放射性粒子治疗结直肠癌肝转移临床效果观察

从 云, 陈挺松, 袁计红, 王 昊, 姚文亿

上海中医药大学附属第七人民医院,上海 200137

结直肠癌居全球恶性肿瘤发病率第3位,病死率第2位[1]。在疾病发展过程中,肝是结直肠癌最常见的转移部位[2]。尽管化疗、靶向治疗、免疫治疗等手段不断进步,但出现了结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases,CRLM)且不可手术患者的5年存活率仅为14%[3]。125I放射性粒子因治疗效果确切、不良反应小,已被广泛应用于治疗CRLM。本研究旨在观察125I放射性粒子治疗CRLM不可手术患者的有效性和安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析上海中医药大学附属第七人民医院自2020年6月至2021年11月收治的接受125I放射性粒子植入联合化疗的20例CRLM不可手术患者的临床资料。纳入标准:病理诊断为结直肠癌;对原发灶进行切除;影像学诊断为肝占位;肝功能Child-Pugh分级为A、B级且预估生存期>3个月;卡氏评分≥70分;术前行胸部CT、心电图、腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)检查以明确治疗前情况。20例患者中,男性14例,女性6例;年龄39～73岁,中位年龄54岁;结肠癌肝转移9例,直肠癌肝转移11例;肝功能Child-Pugh分级A级19例,B级1例;肝转移灶个数≤5个17例,个数>5个3例;肝转移灶最大直径≤5 cm 13例,直径>5 cm 7例;有其他部位转移4例,无其他部位转移16例;均接受过化疗,其中,联合靶向治疗12例,联合免疫治疗3例。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 仪器设备 CT机:德国西门子64排螺旋CT扫描机。近距离治疗计划系统(treatment planning system,TPS):中国北京飞人兆业有限公司。粒子植入器械包括:(1)18G穿刺针,日本八光株式会社;(2)国产轮盘式植入枪,珠海和佳公司;(3)125I粒子,北京智博高科科技有限公司,活度为0.8 mCi/粒,外包裹钛金属壳,长度约5.0 mm,直径约0.8 mm,射线有效半径17.0 mm,半衰期59.6 d。粒子植入防护设备包括铅围裙、铅眼镜、铅围脖、铅手套等。

1.3 治疗方法

1.3.1 CT引导下125I放射性粒子植入 术前将上腹部CT影像资料扫描至TPS内,由具有放疗资质的医师勾化靶区,确定进针数量、进针角度、粒子数量及粒子分布区域,处方剂量为145 Gy(图1)。消毒局部麻醉后,在CT引导下将125I粒子经皮穿刺植入瘤体,连接植入器,将125I粒子按纵向1.0 cm、横向间距1.2 cm植入瘤体内,125I粒子与大血管的距离≥1.0 cm。术后行CT扫描观察有无气胸、出血等并发症,以及粒子分布情况。应用TPS进行质量验证,若剂量达不到TPS计划要求则应继续补种。病灶较大、较多则应用分次治疗方法植入粒子。

图1 结直肠癌术后肝转移患者125I粒子植入术前TPS计划(a.125I粒子植入术前CT图像显示肝转移瘤;b～c.TPS计划125I粒子的剂量和数量)

1.3.2 术后治疗方案 粒子植入2周后,根据患者基因检测结果、既往化疗方案及身体素质选择相应的化疗方案。

1.4 观察指标 记录粒子植入情况和不良反应发生情况,评价肿瘤治疗效果。肿瘤治疗效果评价标准:完全缓解,所有肿瘤消失,所有原肿大淋巴结<1 cm;部分缓解,所有目标病灶的长径之和减少>30%;疾病进展,所有目标病灶的长径之和较前增加≥20%,且增加的数值≥5 mm或是出现新病灶;疾病稳定,既不满足部分缓解标准,又不满足疾病进展标准。

客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%

1.5 随访 每化疗2个周期后复查增强CT或增强MRI,治疗结束后每3个月随访复查,评估肿瘤进展,统计患者生存情况。随访时间从2020年6月1日至2022年5月1日。

2 结果

2.1 粒子植入情况 20例患者共植入1 963粒粒子,每例患者植入粒子30～180粒。所有患者均完成TPS计划。术后CT图像上传至TPS进行验证,所有患者均完成放射性粒子植入治疗计划,未发现粒子移位情况。典型病例见图2。

图2 1例结直肠癌术后肝转移患者125I粒子植入术后CT扫描(a～c.125I粒子植入术后CT扫描图像;d.化疗2个周期后复查MRI,粒子植入区域未见明显肿瘤活性)

2.2 肿瘤治疗效果评价 20例患者均在治疗后接受随访,并在化疗后2、4个周期接受增强CT或增强MRI复查。化疗后2个周期:完全缓解2例,部分缓解13例,疾病稳定2例,疾病进展3例,客观缓解率为75.0%(15/20),疾病控制率为85.0%(17/20)。化疗后4个周期:完全缓解2例,部分缓解15例,疾病稳定1例,疾病进展2例,客观缓解率为85.0%(17/20),疾病控制率为90.0%(18/20)。患者治疗前、化疗后2个周期、化疗后4个周期的癌胚抗原水平分别为(290±86)ng/ml、(195±102)ng/ml、(153±60)ng/ml,化疗后2个周期、化疗后4个周期的癌胚抗原水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 不良反应发生情况 1例患者在穿刺过程中出现气胸,予以胸腔穿刺闭式引流2 d后气胸消失;其余未发生大出血、感染等不良事件。15例患者主诉术后穿刺区域疼痛,在可忍受范围之内,术后无放射性肠炎、放射性肝炎、放射性肾炎等放疗并发症发生。既往接受过多线(二线以上)化疗的患者,化疗方案为雷替曲塞联合(或不联合)靶向药物,接受此方案的患者有2例;接受过一线化疗的患者化疗药物选择FOL-FOX或FOLFIRI,靶向药物选择抗血管生成药物,如贝伐珠单抗、西妥昔单抗,共有17例患者接受此方案;1位患者接受卡培他滨单药口服化疗。20例患者中,出现恶心呕吐Ⅰ级3例、Ⅱ级5例,延迟性腹泻Ⅰ级4例、Ⅱ级1例,中性粒细胞减少Ⅰ级1例、Ⅱ级3例,肝功能不全Ⅰ级6例、Ⅱ级4例,无患者发生Ⅲ级以上化疗不良反应。

3 讨论

结直肠癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一[4-18]。肝是结直肠癌患者最常见的转移部位之一[19]。有研究证实,20%的结直肠癌患者将发生肝转移[20]。手术是可切除CRLM患者的首选[21]。然而,约85%的CRLM患者因医疗条件、转移分布/部位、患者拒绝及肝储备有限而被归类为不可切除CRLM[22-23]。采用姑息性化疗联合生物制剂可以将10%～20%无法切除的患者转变为可手术切除的患者,但会增加毒性风险[24]。对于不可切除的CRLM患者,在有效的全身治疗基础上联合强有力的局部治疗有望进一步改善其预后[25]。例如,射频消融术已被证实是一种有效且耐受性良好的CRLM治疗方法[26]。但射频消融术在某些肝癌中受到肿瘤位置、肿瘤大小及其与周围器官之间复杂关系的限制,使靠近大血管部位的肿瘤及病灶较大的肿瘤(直径>5 cm)难以彻底消融[27]。放疗理论上可以应用于CRLM患者,但往往因为放疗技术及周围器官的限制而导致临床中较少应用。由于肝对放疗较为敏感,4周超过35 Gy的照射剂量就会产生致死性放射性肝炎,而治疗CRLM通常需要70 Gy的剂量,肝周围的肾及小肠等对放射线的耐受力也较差,上述因素限制了外放疗技术对CRLM的治疗[28-29]。

125I粒子植入术在无需手术或全身麻醉的情况下即可实施,其特点为治疗效果好、创伤小、并发症少,已被应用于各种恶性肿瘤的治疗[30-31]。当125I粒子永久性植入肿瘤时,高剂量的辐射仅传递到肿瘤区域,由于其“低能量”特性,在植入部位一定范围外辐射急剧下降;此外,125I粒子在很长一段时间内可以持续提供低剂量率辐射,有效抑制肿瘤细胞增殖[32]。近年来,随着介入手术技术的进步,125I粒子已被越来越多地应用于CRLM的治疗。叶世富等[33]研究表明,125I粒子植入治疗CRLM可有效控制疾病进展,提高客观缓解率,且不良反应少。彭晶晶等[34]研究证明,125I粒子植入治疗CRLM可缩小肿瘤体积,降低肿瘤标志物的表达。

本研究结果显示:化疗后2个周期的客观缓解率为75.0%(15/20),疾病控制率为85.0%(17/20);化疗后4个周期的客观缓解率为85.0%(17/20),疾病控制率为90.0%(18/20);患者化疗后2个周期、化疗后4个周期的癌胚抗原水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。这提示,125I放射性粒子治疗CRLM不可手术患者的近期效果显著,肿瘤控制良好。另外,在粒子植入过程中未出现相关死亡患者及严重并发症,仅1例患者因肿瘤位于肝膈顶,穿刺过程中损伤肺而出现气胸,对症处理后好转。所有患者均未出现放射性肠炎、放射性肝炎、放射性肾炎等并发症,且未因125I粒子植入术导致推迟化疗。这提示,125I放射性粒子治疗不会增加CRLM不可手术患者的全身不良反应,患者总体耐受性好。

综上所述,125I放射性粒子治疗CRLM不可手术患者的近期效果显著,且安全性佳。虽然125I粒子植入术治疗CRLM的有效率高且不良反应少,但结直肠癌是一种全身性疾病,出现肝转移提示其他部位的潜在转移,仅依靠局部治疗无法逆转疾病的快速进展,需要与多种治疗方式相结合,包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗。125I粒子与其他方法联合治疗多病灶CRLM的耐受剂量及粒子的放置等问题需要设计并开展进一步的临床研究进行探讨。