精神分裂症患者不同阶段血清IL-1β、IL-16水平与阴性症状相关性研究

王安珍,张许来,严凡凡,裴文志,程夏龙

精神分裂症是一种严重的精神疾病,其特点是致残率高、病死率高、社会负担重等[1],给患者及其家属造成了沉重的负担。有研究[2]表明,精神分裂症患者的阴性症状可能与免疫系统紊乱有关,阴性症状是导致患者出现社会功能受损的主要原因[3],精神分裂症的阴性症状主要是思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏或者减退等,影响患者的整体预后。目前对精神分裂症患者阴性症状的有效治疗手段有限[4],该研究采用更灵敏精确的超敏感电化学发光检测技术(meso scale discovery,MSD)测定首发精神分裂症患者、复发精神分裂症患者和健康人群的血清炎症因子,分析三组人群血清炎症因子的差异性,在此基础上,进一步探究精神分裂症患者阴性症状与血清炎症因子的相关性,为精神分裂症患者的阴性症状的干预提供新的思路,对患者疾病康复有着重要意义。

1 材料与方法

1.1 病例资料

1.1.1患者组 2019年1月—2022年12月在住院部住院治疗的首次发作精神分裂症患者和复发的精神分裂症患者,共有符合纳入标准和排除标准的首发精神分裂症患者86例、复发精神分裂症患者80例以及招募的健康人群82例。初步临床诊断使用简明国际神经精神访谈5.0.0(MINI 5.0.0)进行验证,MINI 5.0.0是美国和欧洲精神科医师使用的精神障碍简短诊断访谈。所有患者均接受MINI 5.0.0的访谈,以确认精神状态的临床诊断。该研究通过医院伦理委员会审查及备案(备案号:HFSY-IRB-YJ-LWTG-WAZ)。

纳入标准:① 年龄在18～65岁之间,性别不限。② 由3位独立的临床经验丰富的精神科主治医师参与诊断评估,诊断标准依据美国《精神障碍诊断和统计手册》第五版(DSM-5)中关于首发精神分裂症、复发精神分裂症的诊断标准;③ 入院前1个月内无急性传染病或创伤性疾病,近3个月内没有服用免疫抑制剂或抗炎药。

排除标准:① 两系三代近亲属有精神异常史;② 合并有其他精神障碍史,如双相情感障碍和重度抑郁症等;③ 患有严重颅脑或者躯体疾病的患者;④ 有精神活性物质依赖史;⑤ 孕妇或哺乳期妇女。

1.1.2健康对照组 共82例健康志愿者,来自社会招募。均符合以下入组标准:① 既往无精神疾病病史;② 身体状况良好,无严重颅脑及躯体疾病病史;③ 近3个月内没有服用免疫抑制剂或抗炎药。④ 本人对该研究知情同意,并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1社会人口学资料 收集所有纳入对象的性别、年龄、婚姻状况、受教育年限、居住地和体质量指数(body mass index,BMI),收集患者组的首次发病年龄、总病程、阳性和阴性症状量表分(positive and negative symptom scale,PANSS)及简明精神病评定量表分(Brief psychiatric rating scale,BPRS)。

1.2.2临床症状评定工具 PANSS[5]广泛用于测量成人精神分裂症患者的精神症状的严重程度。PANSS由30个项目组成,分为3个独立的子量表,得分范围为30～210分。阳性、阴性和一般精神病理学分量表呈正态分布,相互独立,每个项目的得分根据精神症状的严重程度逐渐增加,从1分到7分不等。PANSS和子量表得分越高,表明精神症状越严重。BPRS[6]是一个18个项目的评定量表,包括5个子量表:焦虑忧郁、思维障碍、缺乏活力、敌对猜疑、激活性。总分反映了疾病的严重程度,得分越高表示疾病的严重程度越高。因子得分反映了疾病的临床特征。总分表示精神症状的总体水平,通常用于评估精神分裂症患者的心理病理变化。入组患者的症状评定均由3位精神科主治医师在患者入院当天完成评定,均通过PANSS量表与BPRS量表的一致性培训和一致性评估测试,被试随机匹配测试,属于双盲测评,控制偏倚。

1.2.3血清炎症细胞因子的采集和测定方法 在患者入院后和健康人群隔夜禁食后的第二天早上7点至8点,从所有参与者身上采集静脉血样。值班护士采集静脉血样(约5 ml),每个样本在室温下储存30 min,送往实验室,并在3 000 r/min下离心5 min。分析前,将血清样本储存并冷冻在-80 ℃。使用MSD平台(Labservice.univ bio.com,上海优宁维检测有限公司)测量血清炎症因子水平。

1.2.4MSD方法的优势 使用超敏感电化学发光检测技术检测三组人群血清血管内皮生长因子受体-1(fms-like tyrosine kinase-1,FLT-1)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16 水平。目前大多数研究采用了临床上常用的检测方法是ELISA或者Luminex,但这些检测方法的常规检测范围只能达到10～1 000 pg/ml。临床实验中,通常会考虑健康对照组和疾病组的样本,样品中待测蛋白质的浓度分布区间有限,因此,ELISA或Luminex方法的线性范围不能同时检测高、低蛋白质丰度。该实验使用MSD检测患者血清炎症因子,MSD的敏感性可达0.05 pg/ml,其线性范围较广,所有样品均有效地处于最佳线性范围内,能够更加准确测定炎症因子水平,具有较高的临床应用价值[7]。

2 结果

2.1 患者组与健康对照组的社会人口统计学信息和临床特征三组在性别、年龄阶段、婚姻状况、受教育年限、居住地、BMI指数、首次发病年龄、总病程、PANSS总分、BPRS总分得分比较,差异均无统计学意义。见表1。

2.2 首发组、复发组及对照组血清炎症因子差异性分析三组间数据比较,显示血清IL-1β、IL-16水平存在显著性差异,两组间比较显示首发组血清IL-1β水平显著高于复发组及对照组,首发组及复发组血清IL-16水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。复发组与对照组血清IL-1β无明显差异,首发组与复发组血清IL-16水平差异无统计学意义。见表2。

表2 三组间及两组间血清炎症因子水平比较

2.3 首发组、复发组血清IL-1β、IL-16水平与临床症状相关性分析首发组血清IL-1β与PANSS量表一般精神病理分呈负相关;复发组血清IL-16与PANSS量表阴性量表分呈正相关。差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 血清炎症因子与临床症状相关性分析

2.4 二项Logistic回归分析经单因素方差分析有意义的混杂因素采用强迫引入法进入模型,以是否患有精神分裂症(赋值:患病=1,未患病=0)为因变量,以首发组血清IL-1β、IL-16水平(赋值:实测值)和健康人群血清IL-1β、IL-16水平(赋值:实测值),复发组血清IL-1β、IL-16水平(赋值:实测值)和健康人群血清IL-1β、IL-16水平(赋值:实测值)为自变量,建立两个独立的二项Logistic 回归模型,进行二项 Logistic 回归分析,结果显示,无论是首发组还是复发组,血清IL-16水平都是影响精神分裂症发病的独立危险因素,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 精神分裂症影响因素的二项Logistic回归分析

3 讨论

有研究[8]表明精神分裂症患者的免疫功能出现异常,血清炎症因子的紊乱可能在精神分裂症精神症状的发生和演变中起到关键作用。该研究采用MSD方法,准确测定了精神分裂症患者和健康人群血清炎症因子水平。该研究表明,首发精神分裂症患者血清IL-1β水平明显高于复发精神分裂症患者和健康受试者,这一发现与前期研究的结果一致。前期研究指出,首发未治疗的精神分裂症患者中,血清中IL-1β水平显著升高。此外,血清IL-1β水平在首发和复发患者中均显著升高[9]。近期研究还表明,这种异常升高的炎症因子状态经药物治疗后可逐渐恢复或明显降低[10]。因此,IL-1β可能是精神分裂症急性发作的生物学标志物,这也与该研究是一致的。

目前,关于IL-16在精神分裂症中的作用报道较少。在精神疾病领域,有关IL-16的研究主要集中在孤独谱系障碍、抑郁症及阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)。有研究[11]表明,IL-16在中枢神经系统的炎症性疾病中起着重要作用。一项研究[12]显示,与对照组相比,孤独谱系障碍患儿IL-16 mRNA及相关蛋白的表达明显升高,这可能提示IL-16的表达可能在孤独谱系障碍患儿的免疫变化中起重要作用。另一项研究[13]还表明,抑郁症患者的神经认知症状与促炎因子TNF-α、IL-16、McP-1、McP-2、MIP-1-α、MIP-1-β、TGF-β和IFN-β的转录水平呈正相关。这些研究表明,免疫细胞激活在抑郁症的神经认知功能障碍中也起着重要作用。目前,相对一致的研究表明IL-16与AD的发病机制显著相关[14]。此外,轻度AD患者中IL-12、IL-16、IL-18、TGF-β1水平升高,中度AD患者中IL-18、TGF-β1水平略有下降,而重度AD患者与无痴呆年龄匹配者之间无明显差异。血清炎症因子水平与疾病进展有关。有研究[15]表明趋化因子和重度精神疾病(重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症)与脑背外侧前额叶皮层组织样本患者的自杀行为相关,IL-16水平显著升高。该研究显示,首发和复发精神分裂症患者血清IL-16水平都明显高于健康人群,这提示IL-16可能在精神分裂症的发生发展中发挥重要作用。关于IL-16与精神分裂症的相关研究值得进一步探究。

此外,该研究还分析了血清炎症因子(IL-1β、IL-16)异常升高与临床症状的关联。研究结果表明,在首次发作组中,血清IL-1β水平与PANSS量表一般精神病理评分呈负相关,而复发组血清IL-16与PANSS评分阴性症状量表正相关。研究[16]表明,IL-1β和IL-6水平升高与阳性症状相关。有研究[17]表明,IL-1β、IL-4、IL-6和IL-8水平升高与阴性症状的严重程度相关。也有研究[18]显示,IL-1β与症状之间的相关性仅在慢性精神分裂症患者中发现,而在首发患者中未发现。上述结果的不一致,一方面可能与研究对象的选择、疾病的严重程度以及疾病的不同阶段有关。另一方面,也反映了精神分裂症炎症反应的复杂性、疾病的不同阶段、严重程度的不同以及治疗与否都能导致炎症因子水平的改变。因此,在未来的研究中,可能需要根据治疗或未治疗以及疾病严重程度对患者进行分类,并在未来进一步探究发病期与缓解期患者炎症因子的差异性,以便更深入地展开讨论。值得注意的是,该研究表明复发的精神分裂症患者血清IL-16水平与PANSS评分阴性症状量表呈正相关,为进一步的深入研究提供了坚实的基础。

该研究还表明,血清IL-16水平可能是影响精神分裂症发病的独立危险因素,然而这一结果与既往的研究[19]结果不一致,这可能与该研究入组病例较少有关,但这也为研究精神分裂症病理生理机制及优化治疗方案提供了新的思路。对家族史阳性、长期存在一些社会心理应激因素等高危人群进行敏感性强、适当的血清炎症因子检测(如MSD方法),定期监测血清炎症因子水平的变化,能够对其进行个性化的发病风险程度评估,并为未来的早期临床干预提供参考。