从缺血性卒中角度再看视网膜中央动脉阻塞

周 杰,郭珍妮,姜 宇,孙艺宁, 岳飞学 ,宋康佳 ,张文彬综述 王守春审校

视网膜中央动脉阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)是一种眼科急症,临床预后差。以往传统的治疗方案被认为可能对患者有害。视网膜中央动脉(central retinal artery, CRA)是眼动脉发出的第一分支,CRAO更被认为是一种轻型缺血性卒中,具有多种心血管疾病危险因素,且具有较高的心血管疾病及死亡风险。随着国内卒中中心建设的逐渐完善,早期溶栓治疗能够极大降低缺血性卒中患者致残率、致死率,已作为临床诊疗指南被广泛推广。突发CRAO能否尽早治疗尚存在患者症状不能被及时识别、不能有效转运至急诊、未能与现今卒中中心硬件发展有效衔接、未能实现心血管疾病危险因素早期紧急识别与管控等问题需要逐步攻克,望搭载于国内日趋完善的卒中救治绿色通道,进行眼科、神经眼科、卒中中心、神经内科等多学科协同合作,使得从根本上改善CRAO患者预后。

1 CRAO定义和流行病学

CRAO是指经视网膜中央动脉至视网膜内层的血流受阻导致的急性视网膜梗死,是一种眼科急症,往往给患者带来灾难性视觉预后。它在视觉上相当于缺血性脑卒中[1-2]。只有17.7%～20.0%的CRAO患者在未干预的自然病程中恢复了功能性视力[2-3]。韩国国家健康保险系统2002—2015年数据显示,标准化发病率2.00/100 000/年(95%CI,1.97～2.04/100 000/年)[4],日本为2.53/100 000/年[5]。男性高于女性,且发病率随着年龄增长而增长,80～84岁人群,发病率上升至9.85/100 000/年[4],在人口老龄化更为严重的日本上升至16.05/100 000/年[5]。

2 CRA解剖和CRAO机制

CRA是眼动脉发出的第一分支,自眼动脉发出后,沿视神经下方前行,后穿入视神经的硬脑膜和蛛网膜,此处CRA管腔最狭窄,于下腔中前行后穿过软脑膜,达到视神经中轴,穿过筛板后于视盘中部分为细小分支,供应内核层以内的五层视网膜、视盘最表面的神经纤维层及筛板后视神经;视网膜外五层由睫状动脉分支的毛细血管提供,睫状视网膜动脉也是眼动脉的一个分支[5]。49.5%患者存在睫状视网膜动脉,其大小、数量和分布各异,如参与黄斑供血,CRAO时视力可能保留[6]。CRAO的发病与缺血性脑卒中类似,由不同的潜在条件导致血流的急性中断引起的。CRAO最常见的原因是血栓栓塞,主要来源于同侧颈动脉动脉粥样硬化斑块,而不是同侧颈动脉的严重狭窄或房颤等心脏疾病[7]。最常见的位置在CRA穿出视神经硬膜鞘的部位。急性CRAO与急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)相似,其预后均具有时间依赖性。视网膜缺血的耐受时间尚未可知,对于老年、动脉粥样硬化性、高血压的恒河猴CRAO动物模型发现,在CRA闭塞97 min后未检测到视网膜缺血损伤,持续约240 min后导致全部或几乎全部视神经萎缩和神经纤维损伤[8]。

3 CRAO诊断及分类

3.1 CRAO诊断CRAO通常表现为突然、无痛的单眼视力下降,74.9%的患者视力下降至数指或更差[3]。查体可有相对性瞳孔传入障碍。发病早期最常见的眼底改变为黄斑区樱桃红斑,其次为视网膜后极部混浊水肿、视盘苍白、视网膜动脉变细和视盘水肿,随着时间的推移,可能会出现视盘萎缩、黄斑视网膜色素上皮变化等表现[3]。CRAO诊断依赖于症状、典型的眼底表现外,常依赖于荧光素血管造影术(fundus fluorescein angiography, FFA )、光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)等辅助检查进行鉴别诊断[9]。

FFA可发现CRA的充盈延迟、动脉管径减小以及动脉内节段状的“货车车厢”样血柱等特征、评估中央和周边视网膜灌注,识别睫状视网膜动脉存在与否,有助于CRAO细化分类[3]。同样可早期发现CRAO后的视网膜新生血管[10]。另外FFA存在检查耗时长、并发症等缺点,很难在急诊情况下进行。OCT可显示由于视网膜水肿和视神经肿胀,急性期视网膜内层厚度增加。CRAO早期,眼底可能出现相对正常,OCT可在快速地检测视网膜水肿及显著的中界膜征(OCT上外丛状层内层出现高反射线),有利于醒后发病或发病时间不明的CRAO早期识别与诊断[9]。对于超过50岁以上人群,行C反应蛋白及血沉以排除动脉炎性CRAO是必要的。

3.2 CRAO分类Hayreh et al[3]研究表明CRAO并不是单一的疾病,而是由4种不同临床实体构成,初始视力及预后均有明显差异[11]。① 一过性-非动脉炎性CRAO(non-arteritic CRAO, NA-CRAO):明显的突然视力丧失(而非黑蒙)持续时间可能从几分钟到数小时不等,具有CRAO的经典眼底表现及FFA上正常的视网膜循环;② 持续性NA-CRAO:是最常见的CRAO类型,占比66.9%,诊断基于CRAO的经典眼底表现,FFA显示视网膜动脉灌注的延迟或缺失,且同时排除动脉炎性CRAO;③ 保留睫状视网膜动脉的持续性NA-CRAO:大约占比20%,睫状视网膜动脉存在与否和分布情况会对CRAO视觉结果和视网膜循环产生显著影响;④ 动脉炎性CRAO:占比<5%,最常见的原因是巨细胞动脉炎,急性的视力丧失源于视网膜缺血及前部视神经缺血,这类患者除了经典眼底表现以外,还同时存在FFA上睫状视网膜动脉的闭塞,治疗方案与NA-CRAO不同。

Schmidt et al[12]依据CRAO患者视力受损严重程度及辅助检查等将其分为3个阶段:① 1期-不完全CRAO:存在视力下降和残余视野,但没有完全的视力丧失,眼底检查发现轻度视网膜水肿,黄斑区略呈樱桃红斑,数小时内视网膜体征无增加或自发恢复,FFA 显示动脉血流延迟但未完全中断;② 2期-次全CRAO:视力高度降低,视野中遗留一最大测试标志的小岛,眼底检查显示中央视网膜明显水肿伴黄斑区樱桃红斑,视网膜动脉狭窄,可见动脉内节段状的“货车车厢”样血柱。FFA显示动脉血流明显延迟,尤其是在黄斑周围小动脉;③ 3期-完全CRAO:视力可完全丧失至无光感,眼底检查视网膜偶有从中心(黄斑区)向视网膜鼻侧延伸的大面积水肿、黄斑周围小动脉内无血流、无樱桃红斑。不完全及次全CRAO预后相对较好。

4 CRAO早期溶栓治疗

传统的CRAO治疗的原则是通过血管扩张、清除栓塞和降低眼压等方式来改善视网膜血流,包括球后注射阿托品或山莨菪碱、硝酸甘油类或己酮可可碱药物应用、高压氧或Carbogen气体吸入、前房穿刺、Nd:YAG激光治疗或全视网膜光凝治疗等,然而荟萃分析显示,与自然史相比,传统治疗方式恶化了CRAO后的视力结果(17.7%vs7.4%)[2];发病4.5 h内的阿替普酶(alteplase, rt-PA)或发病6 h以内的尿激酶静脉溶栓治疗已经成为AIS超早期的标准治疗方案而被指南推荐[13]。CRAO作为视网膜卒中,是轻型卒中(美国国立卫生院卒中量表≤5分),回顾性研究表明溶栓治疗可改善CRAO患者的视力[2,14-19],CRAO溶栓治疗包括静脉溶栓(intravenous thrombosis, IVT)和动脉溶栓(intra-arterial thrombolysis, IAT),当在视力丧失后不久给予溶栓,可能会在视网膜细胞死亡前诱导闭塞动脉的快速再通和缺血视网膜的再灌注。理想的治疗窗口尚不清楚,但有研究者认为越早越好[2,17-18]。

4.1 静脉溶栓首个针对CRAO发病24 h内使用rt-PA的随机对照试验[20]结果于2011年公布,结果显示rt-PA组与安慰剂组患者6个月后视力改善无显著差异,尽管如此,2例发病6 h内应用rt-PA患者视力明显改善,可能提示在发病早期IVT可能获益。2015年Schrag et al[2]荟萃分析将干预后视力恢复统一定义为初始视力至少为1.0 logMAR(Snellen等效值为20/200)或更差,并提高到0.7 logMAR或更低(Snellen等效值为20/100或更好),与自然史(17.7%)相比,在症状出现后4.5 h内IVT,可使50%患者视力改善,这一结果在该团队随后病例对照研究[16]中得到验证;Huang et al[17]荟萃分析得出相似结果。IVT后出血转化往往是研究者主要担心的问题。Schrag et al[2]综述IVT后出血事件发生率为3.5%,均为应用链激酶患者,可能源于rt-PA能够更好地与纤维蛋白特异性结合发挥作用。荟萃分析[17]显示,发病4.5 h内CRAO进行rt-PA静脉溶栓后症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)发生率与轻型卒中相似,为1.3%,低于所有AIS患者的2.5%～5.0%[21]。

替萘普酶(tenecteplase, TNK)是rt-PA的一种基因修饰变体,具有更高的纤维蛋白特异性和更长的半衰期,能够单次静推给药,给药后24 h,TNK消耗更少的纤溶酶原和纤维蛋白原,TNK与更低的出血事件发生率相关[22]。基于中国人群的多中心、随机对照、非劣效性研究[23]显示,应用低剂量TNK(0.25 mg/kg)良好预后不劣于rt-PA(62.7%vs59.2%),且sICH发生率2.0%与rt-PA相同,肯定了TNK在中国人群AIS患者中的临床适用性。

4.2 动脉溶栓为避免IVT相关全身出血事件及可能延长治疗的时间窗,20世纪90年代开始使用超选择局部眼动脉或颈动脉IAT。霍普金斯医院IAT治疗发病时间15 h内的CRAO经验显示,与传统治疗相比,IAT组患者视力改善(Snellen视力表≥3行)可能性是对照组的13倍(P=0.03)[24]。2010年欧洲眼局部溶栓评估小组(The European Assessment Group for Lysis in the Eye study, EAGLE )开展rt-PA-IAT治疗发病20 h内CRAO的随机对照试验[19]结果,与传统治疗相比,IAT组干预后1个月视力有所改善,但两组差异无统计学意义(P=0.69),该试验因出血性事件的发生与过高不良反应(34.3%vs2.1%)被终止;值得推敲的是,入组患者症状出现-治疗时间平均间隔12 h,IAT组患者症状-治疗时间平均晚于对照组2 h,而且在主要研究者中心IAT组呈现更好的视力预后趋势,可能提示在具有更多经验的介入团队中,尽早进行IAT可能有更好的视觉预后。Huang et al[18]荟萃分析显示,与对照组相比,IAT患者视力改善率高于非IAT患者[ 56%vs32%,OR3.55, 95%CI(1.74,7.24) ],6 h内患者尤著。同时有学者发现发病1周内不完全及24 h内次全CRAO能从IAT中获益[12]。这也说明不完全CRAO患者及次全CRAO可能具有更好的侧支循环,可能具有更长的治疗时间窗。

部分学者认为对于溶栓所带来的临床获益存在部分夸大。首先,恒河猴动物试验研究[6,8]表明,当CRA持续缺血时间超过240 min后将出现不可逆的损伤,超过该时间进行的溶栓都没有实验依据。而该动脉模型选择机械性夹闭CRA穿入视神经硬脑膜之前的部分,并不符合临床实际,且CRAO预后不单单取决于闭塞持续时间,同时也与闭塞位置、闭塞程度、侧支循环代偿等相关[12]。其次,一过性NA-CRAO及持续性NA-CRAO合并睫状视网膜动脉患者病程中的自发缓解,被误认为溶栓所带来的临床获益[3,6]。这两类患者中分别有18%及33%患者遗留数指或更差的视力。存在自发缓解的患者是否需要溶栓治疗?借鉴欧洲卒中协会对于快速缓解型AIS静脉溶栓的推荐[25]:治疗决策基于当时的临床情况,为了观察症状是否改善而延迟静脉rt-PA治疗是不合理的。第三,仅仅用视力改善作为评价视网膜功能改善指标往往是不足的,约10%患者可能学会了偏心固定[3],从而夸大溶栓患者良好预后率,然而视野检测并未在以往研究中作为衡量预后的主要终点事件,期待后续更多研究结果公布。

对于急性期CRAO来说,尽管缺少大样本、随机对照研究的循证医学证据,但在真实世界,51.5%的医师,以神经科或神经眼科医师为主,会为适合的患者进行溶栓治疗[26]。目前针对发病4.5 h内的急性CRAO患者的多中心、随机、对照临床试验正在进行,1项为低剂量TNK(NCT04526951),2项为rt-PA(NCT03197194,NCT04965038),期待后续结果发表。

5 CRAO与卒中

NA-CRAO患者与卒中患者具有相似的心血管疾病危险因素,如高血压、颈动脉疾病、心脏疾病、肾脏疾病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症和慢性吸烟等[7,27-28],62.8%患者合并至少一项心血管疾病危险因素[27]。Lavin et al[29]研究表明住院治疗、神经科与眼科医师的联合诊治能够更彻底、更标准化筛查、评估心血管疾病危险因素,92%的CRAO患者因住院评估而发生了药物治疗的变化,针对CRAO心血管疾病危险因素紧急、全面筛查与评估是非常有必要的。

NA-CRAO患者伴发心血管疾病率较高[7],CRAO患者的病死率是正常人的9.95倍,死亡原因首位是急性心肌梗死与急性脑梗死[28];37.3%CRAO急性期合并头部核磁共振弥散成像阳性的急性脑梗死[29],以病后2周常见[30]。患者往往无明显临床症状而被忽视[7,29]。Yoo et al[31]对急性视网膜动脉闭塞性疾病患者平均随访6.4年显示,7.4%患者发生远期卒中或心肌梗死等心血管事件,其中2/3 为缺血性卒中。CRAO患者与高危短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)(ABCD2评分6～7分)具有相似的1年卒中发生率[29]。同侧颈动脉≥70%狭窄的早期干预、及时规范地抗血小板聚集药物及他汀类药物、心源性因素系统筛查与规范抗凝被认为有效减低卒中再发风险。

回顾性研究[31]显示他汀应用能够显著减低CRAO患者远期缺血性卒中;服用时间越长,心血管疾病风险越低。然而颈动脉斑块破裂导致的栓塞虽被认为CRAO栓塞最常见的病因[7],真实世界中,仅有40%患者在CRAO后服用他汀[31]。非瓣膜病房颤卒中危险因素CHA2DS2-VASc评分≥1分,却只有55%患者采用抗凝治疗[32]。综上所述,CRAO后及早进行心血管疾病危险因素筛查、评估及启动卒中二级预防治疗措施是十分必要的[29,31]。

6 多学科合作

CRAO早期治疗尚缺少循证医学证据。真实世界中,患者症状不能被及时识别、不能有效转运至急诊、未能与现今卒中中心硬件发展有效衔接、未能实现心血管疾病危险因素早期紧急识别与管控等问题依然存在。预期得到更多的循证医学证据还需要几年时间。首先,患者对疾病缺乏认识,发病后不能及时发现及就诊。Uhr et al[33]对内科门诊就诊人群的调查显示,仅有4.6%患者知道CRAO,仅有0.5%患者了解CRAO病理生理特征。加强宣教在以往的急性心肌梗死及急性脑梗死的溶栓治疗上发挥了很大作用,同样,提高公众对CRAO疾病认识,提高时间窗内的急诊就诊率是十分有必要的。其次,院内未建立有效识别、筛选、评估及多学科合作治疗模式。2012—2018年美国急诊就诊数据[34]显示,仅45%视网膜动脉闭塞性疾病患者急诊就诊,即便是在三甲级别教学医院,发病后4.5 h内CRAO患者只有1.65%接受溶栓治疗[35]。建立院前与院内的有效衔接,简化院内跨学科合作流程,可有效缩短入院到治疗时间,在此前中国卒中中心建设模式中已经得到验证,中国卒中中心报告[36]显示自2015年国内卒中中心建设逐步完善,设置7×24 h卒中救治绿色通道,实现AIS患者入院至给药的时间控制在黄金1 h,中位数46 min,AIS患者静脉溶栓及机械取栓数量逐年增长。在这样硬件完善的基础上,眼科专家在诊断CRAO后第一时间转运至急诊,进入卒中救治绿色通道,由神经科医师进行IVT及IAT适应证的评估,尽早开展全面的心血管疾病危险因素筛查,识别高风险患者,尽早采取他汀、抗血小板聚集、抗凝药物治疗等有效二级预防措施, 从而减少远期卒中等心血管事件的发生及死亡,这一简化学科合作模式可能更适合中国人群。