亚临床甲状腺功能减退症合并高尿酸血症对颈动脉粥样硬化的影响

王 江,赵 佳,韩 迪△

(1.青岛大学附属医院全科医学科,山东青岛 266000;2.成都京东方医院老年病科二病区,成都 610219)

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)是由多种原因引起的内分泌功能异常疾病,是一类血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高,游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)水平正常的内分泌疾病[1]。近年来我国SCH患病率呈上升趋势,2017年全国成人SCH患病率为12.93%[2]。有研究表明,SCH患病率与碘摄入量异常相关[3]。沿海地区居民饮食中碘和嘌呤摄入量较内陆地区高,需要引起关注。SCH会影响血脂水平[4],升高血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平[5],引发血管炎症[6],通过升高血脂诱导血小板活化,增加促动脉粥样硬化因子的释放[7],从而促进颈动脉粥样硬化进程。还有研究表明,SCH患者血尿酸水平较亚临床甲状腺功能亢进及无甲状腺疾病患者高[8]。高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是一类嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征[9]。2015-2016年、2018-2019年2次中国成年人HUA患病率调查报告显示,HUA总患病率由11.1%增长到14.0%,其中男性患病率升高更加明显,且患病人群趋向年轻化[10]。2018年青岛市市南区≥65岁老年人HUA患病率高达21.5%[11]。HUA可通过影响内皮型一氧化氮合酶脱耦联[12],增加黄嘌呤氧化酶活性[13],影响血脂代谢及促进炎症因子表达[14]等方面促进颈动脉粥样硬化进程。可见,SCH和HUA均可促进动脉粥样硬化的发生和发展。颈动脉超声是操作方便、花费较少、基层医院可开展的检查项目,本研究通过颈动脉超声检查评估动脉粥样硬化风险,分析SCH合并HUA对颈动脉粥样硬化的影响,将有助于完善对SCH合并HUA患者的临床管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月1日至2022年12月31日青岛大学附属医院全科医学科387例有颈动脉粥样硬化的住院患者资料,男222例,女165例,包括SCH合并HUA患者、SCH患者(未合并HUA)及HUA患者(未合并SCH)。纳入标准:(1)SCH诊断标准符合《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[15],即TSH>4.80 mIU/L,FT4>9.00～<25.00 pmol/L,总甲状腺素(total thyroxine,TT4)>64～<154 nmol/L;(2)HUA诊断标准符合《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[6],非同日2次血尿酸>420 mmol/L;(3)住院期间完成空腹生物化学及免疫学检验、颈部血管超声及消化系统超声检查。排除标准:(1)中度及以上肾功能不全者;(2)中度及以上肝功能不全者;(3)其他明确病因引起的血管狭窄者,如血管炎、先天性动脉畸形;(4)妊娠妇女;(5)正在使用重组TSH治疗者;(6)垂体瘤及中枢性甲状腺功能减退者;(7)正在服用胺碘酮者;(8)其他恶性肿瘤患者;(9)入院前已口服左旋甲状腺素者;(10)服用降尿酸药物者;(11)服用噻嗪类药物者;(12)病历资料有缺项者。本研究获得青岛大学附属医院伦理委员会审核通过(QYFY WZLL 28000)。

1.2 方法

1.2.1资料收集

收集患者临床资料。(1)基本资料:年龄、性别、BMI、诊室血压、吸烟史、饮酒史、既往疾病史等;(2)实验室检查指标:总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、脂蛋白a、血尿酸、肌酐、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、糖化白蛋白(glycated albumin,GA)、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb);(3)颈部动脉超声检查结果。

1.2.2实验室检查方法

应用ARCHITECT plus i2000sR型全自动免疫分析仪(美国雅培公司)及试剂盒(雅培爱尔兰诊断公司生产),化学发光微粒子免疫分析法测定TSH、FT3、FT4、TPOAb、TgAb。应用Mindray BS800+ISE全自动生化分析仪器及试剂盒(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血尿酸、FPG、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、ALT、AST、肌酐。应用D-10糖化血红蛋白A1c测定仪(美国Bio-RAD公司),离子交换高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定HbA1c。

1.2.3颈动脉超声检查

应用超高端彩超LOGIQ E9(美国GE-LODIQ E9)测量颈动脉内膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT),并评估动脉斑块情况。目前国内外对颈动脉粥样硬化风险的评估暂无完善的指南或共识,本研究参照首都医科大学附属北京安贞医院颈动脉斑块风险等级的超声评估标准进行分级[15],见表1。根据颈动脉超声检查结果将研究对象分为颈动脉粥样硬化低、中、高、极高风险组。

表1 颈动脉粥样硬化风险分级

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 不同疾病组临床资料比较

按临床诊断将患者分为SCH合并HUA组(170例)、SCH组(未合并HUA,108例)、HUA组(未合并SCH,109例)。3组性别、BMI、吸烟史、饮酒史,血尿酸、TSH、FT3及FT4水平比较,差均有统计学意义(P<0.05);3组年龄、收缩压、舒张压、既往疾病史及其他实验室检查指标水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);3组颈动脉粥样硬化风险构成比较,差异有统计学意义(P<0.05),SCH合并HUA组颈动脉粥样硬化高风险、极高风险构成比较SCH组、HUA组高,见表2。

表2 不同疾病组患者临床资料比较

2.2 不同颈动脉粥样硬化风险组临床资料比较

按颈动脉粥样硬化风险将患者分为颈动脉粥样硬化低风险组(137例)、中风险组(116例)、高风险组(66例)、极高风险组(68例)。4组年龄、高血压史、脑卒中史、血尿酸、TSH、FT3水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);组间两两比较显示,颈动脉粥样硬化低风险组TSH水平明显低于高风险组、极高风险组(P<0.001)。4组性别、BMI、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、血糖异常、血脂异常、冠心病史及其他实验室检查指标水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 不同颈动脉粥样硬化风险组临床资料比较

2.3 SCH合并HUA患者TSH、血尿酸水平与颈动脉粥样硬化的关系

以年龄、性别(男=1,女=0)、BMI、收缩压、舒张压、吸烟史(有=1,无=0)、饮酒史(有=1,无=0)、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、尿酸、肌酐、FPG、HbA1c、GA、ALT、AST、TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb为自变量,颈动脉粥样硬化风险等级(低风险=1,中风险=2,高风险=3,极高风险=4)为因变量,采用多变量有序logistic回归模型分析颈动脉粥样硬化的影响因素,结果显示:血尿酸(OR=1.003,95%CI:1.001～1.005,P=0.001)、TSH(OR=1.231,95%CI:1.128～1.343,P<0.001)、FPG(OR=1.447,95%CI:1.109～1.889,P=0.007)水平升高,年龄增长(OR=1.039,95%CI:1.020～1.058,P<0.001)颈动脉粥样硬化风险增加。LDL-C与总胆固醇存在共线性,采用主成分分析法转换后进行logistic回归分析,结果显示LDL-C水平升高颈动脉粥样硬化风险增加(OR=1.104,95%CI:1.001～1.218,P<0.05)。

3 讨 论

颈动脉粥样硬化性疾病的流行病学数据显示,近1/3人群有颈动脉斑块,颈动脉斑块患病率及斑块的数量和厚度随着年龄增长而增加。并且,颈动脉斑块患病率也随着CIMT的增加而升高,且在男性患者中更为明显[16]。研究表明,SCH患者的CIMT明显高于甲状腺功能正常者,且在接受左旋甲状腺素治疗后患者CIMT降低[17-19];但也有研究显示,SCH与新的颈动脉斑块发生率无关[20]。除此之外,HUA也被发现与动脉粥样硬化相关。一项研究结果显示,即使是无症状的HUA患者,当血尿酸≥428 μmol/L时,也会明显提高冠心病和脑卒中的发生风险[21-22]。并且,HUA风险与TSH水平呈正相关[23],TSH指数敏感性受损与HUA有关[24-25]。SCH及HUA均可促进患者动脉粥样硬化的发展,但SCH、HUA患者早期无明显临床症状,不易被发现。因此,早期识别SCH及HUA患者并进行干预可能有助于延缓动脉粥样硬化的进展。

本研究结果显示,不同临床诊断患者中TSH、FT3水平及颈动脉粥样硬化风险等级有明显差异(P<0.05);SCH合并HUA组颈动脉粥样硬化高风险和极高风险构成比高于SCH组和HUA组,且HUA组、SCH组、SCH合并HUA组颈动脉粥样硬化极高风险者占比依次递增,提示SCH合并HUA患者的动脉粥样硬化风险可能更为严峻。此外,以颈动脉粥样硬化风险为因变量进行logistic回归分析,结果显示:TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素,其中TSH每升高1 μIU/mL,颈动脉粥样硬化风险增加0.231倍,提示TSH、血尿酸水平与颈动脉粥样硬化风险密切相关。SCH与HUA间存在潜在关联,SCH可能通过影响尿酸的排泄和重吸收,导致血尿酸水平升高[26];而HUA也可能通过影响甲状腺素的代谢和功能,加重SCH病情[27]。甲状腺功能减退可导致内皮细胞功能障碍。血管内皮细胞能合成一氧化氮、前列环素等扩血管物质,以及缩血管物质内皮素1。研究显示,高TSH是导致SCH患者低一氧化氮水平的独立危险因素,且患者用左旋甲状腺素治疗6个月后一氧化氮水平得到恢复,内皮依赖性血管舒张得到改善,尤其在TSH>10 μIU/mL的患者中治疗效果明显[28]。YAO等[29]研究表明,SCH患者微RNA(microRNA,miR)-21-5p表达异常,影响血管内皮正常功能,从而促进动脉粥样硬化的发生、发展。MILIONIS等[30]研究表明,长期缺乏甲状腺素可导致血管壁结构发生变化。这主要是因为甲状腺素可下调Ⅰ型胶原mRNA表达,进而抑制Ⅰ型胶原合蛋白合成,当甲状腺素缺乏时则会向相反方向发展。动脉粥样硬化的发生主要与脂质及炎症因子相关[31]。血管内皮损伤后,脂质的通透性增加,浸润动脉内膜层,进而导致动脉壁慢性炎症。此外,甲状腺功能降低时血浆脂质水平可能升高,SCH患者肝细胞LDL-C受体数量减少、活性降低,LDL-C降解减少;同时,脂蛋白脂肪酶活性降低,抑制内源性脂肪清除,总胆固醇、甘油三酯水平升高,促进动脉粥样硬化的发生[32]。早期左旋甲状腺素替代治疗不仅可以防止SCH进展为甲状腺功能减退,还可以减缓动脉粥样硬化的发生[28]。高尿酸促进动脉粥样硬化的机制可能与尿酸诱导黄嘌呤氧化酶过表达,导致氧化应激增加后损伤内皮功能有关[33-35],服用黄嘌呤氧化酶抑制剂可起到抗动脉粥样硬化的作用[36]。本研究结果还显示,年龄增长、FPG、LDL-C升高也是颈动脉粥样硬化风险增加的独立危险因素。颈动脉粥样硬化的发生、发展是一个长期循序渐进的过程,其发展程度与年龄相关,年龄越大颈动脉粥样硬化风险越高[37-38]。虽然年龄是不可控因素,但TSH、血尿酸、FPG、LDL-C水平临床上可以干预。

SCH、HUA可从多方面促进颈动脉粥样硬化的发生,目前SCH合并HUA发生率呈上升趋势,但在临床暂未得到足够重视。通过静脉血实验室检查及颈动脉超声检查评估颈动脉粥样硬化风险,可早期在社区筛选出颈动脉粥样硬化高危人群,这对颈动脉粥样硬化的一级和二级预防具有重要意义。本研究采用CIMT结合颈动脉斑块超声影像特征综合评估颈动脉粥样硬化风险,较仅以CIMT为标准更接近实际情况。2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[15]推荐TSH>10 mIU/L的患者需要使用左旋甲状腺素替代治疗。而本研究中SCH合并HUA患者以TSH>4.8～<10.0 mIU/L为主,且结果提示TSH、血尿酸水平升高是SCH合并HUA患者颈动脉粥样硬化风险增加的危险因素,这为基层加强SCH合并HUA的管理提供了参考依据,有助于提升慢病管理中对TSH和血尿酸的关注。但本研究存在一定的局限性,本研究为横断面研究、样本量较小,且未纳入甲状腺激素替代治疗人群,今后需要更大规模的前瞻性研究进一步探索。