基于SEER数据库的髓外浆细胞瘤患者生存预测模型构建及其应用价值*

李雪国,古再丽努尔,韩怡天,王如民,郎 涛

(新疆维吾尔自治区人民医院血液科,乌鲁木齐 830001)

浆细胞瘤是一组以浆细胞单克隆性增殖为特征的疾病,由SCHRIDDE于1905年首次提出,主要包括骨孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of the bone、SBP)、髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma,EMP)、骨髓瘤病(myelomatosis)和浆细胞白血病(plasma cell leukaemia,PCL)。EMP定义为肿瘤性浆细胞的骨外增殖,骨髓形态学检查和放射学研究证实无骨或骨髓受累迹象,占所有浆细胞瘤的3%,中位发病年龄为55岁,75%的患者为男性,80%发生在头颈部,通常累及鼻腔、鼻旁窦、扁桃体窝和口腔,也可累及皮肤、胃肠道、气管支气管和肾脏等。EMP常见临床症状包括鼻衄、鼻漏、咽喉痛、发音困难和咯血,通常表现为无痛性临床病程,对局部放疗有良好反应,有局部复发倾向,很少转化为多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)[1-4]。由于EMP十分罕见,且难以诊断,生存预后相关的研究分析较少,本研究旨在通过对美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)监测,流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)数据库EMP患者预后危险因素进行分析,构建生存预测模型,帮助临床早期识别预后不良患者,预测患者生存率,从而加强重视程度与管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

SEER数据库包含在18个中心登记的美国198个城市不同人群的相关信息,包括美国26%的总人口数据,具有较广泛完整的肿瘤数据[5]。本研究通过SEER*Stat8.4.0.1软件获取SEER Plus数据库2000—2019年(17个登记处)的EMP患者数据。SEER为公开的数据库,且患者身份信息均匿名处理,不涉及伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1研究对象的纳入与排除标准

纳入标准:(1)SEER Plus数据库中病理学诊断为国际疾病肿瘤学分类(international classification of diseases for oncology,ICD-O)-3组织形态学编码9734/3;(2)诊断时间2000—2019年;(3)年龄≥1岁。排除标准:(1)生存时间<1个月和/或未知;(2)种族未知;(3)婚姻状况未知;(4)原发部位未知;(5)是否放疗未知。

1.2.2预测指标的提取

为描述EMP患者的临床特征,提取年龄、性别、种族、诊断时婚姻状况、原发部位、是否第一原发恶性肿瘤、肿瘤总数、是否手术、是否放疗、是否手术联合放疗、是否化疗、诊断年份等指标,以全因死亡为结局指标。

1.3 统计学处理

采用SPSS26.0和R4.2.3软件的“randomForestSRC”“survival”“rms”“pROC”“timeROC”包进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示,使用Kaplan-Meier生存分析法计算不同变量分组的中位生存时间。采用随机森林算法,选择最小袋外误差时的模型,依据变量重要性评分筛选自变量,将筛选出的自变量进行多因素Cox比例风险回归模型分析,确定影响患者总生存(overall survival,OS)期的独立危险因素,并基于此绘制EMP患者生存预测列线图模型。计算每例患者的风险评分总分,使用X-tile评估其最佳截断值范围,并进一步分为低、中、高风险3组,绘制Kaplan-Meier曲线比较3组患者的生存情况。使用时间依赖受试者工作特征(time-dependent receiver operating characteristic,t-ROC)曲线和校准曲线评估预测模型的区分度和校准度,使用临床决策曲线(decision curve analysis,DCA)判断临床收益。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般临床特征及生存时间分析

获取2000-2019年SEER数据库中诊断为EMP的1 709例患者临床数据,根据纳入排除标准筛选后,最终共1 458例EMP患者纳入本研究进行分析,其中796例删失(删失组),662例死亡(死亡组);男941例,女517例,男女比例为1.82∶1.00。两组总体分布以年龄60～<75岁、男性、白种人、已婚、第一原发恶性肿瘤、肿瘤总数≤2为主,最常见的3个原发部位为其他非上呼吸消化道、其他上呼吸消化道和肺部,均有一半以上接受放疗,手术比例接近50%,化疗比例较低,患者基线资料见表1。对于总体样本,Kaplan-Meier生存分析结果显示:年龄45～<60岁患者中位生存时间最长,为231个月;女性患者中位生存时间(129个月)长于男性;白种人患者中位生存时间较黑种人长,为108个月,其他种族患者的中位生存时间未观测到;单身患者中位生存时间最长,为132个月;原发部位在鼻腔或鼻旁窦的患者中位生存时间最长,为172个月;非第一原发恶性肿瘤患者中位生存时间较长,为146个月;肿瘤总数≤2的患者中位生存时间较长,为128个月;除化疗外,手术、放疗及手术联合放疗患者均具有更长的中位生存时间。根据不同变量类型设置哑变量并赋值(表2),用于后续分析。

表1 患者一般临床资料及生存时间分析

表2 分类哑变量设置及赋值

-:中位生存时间未观测到。

2.2 随机森林算法分析

采用随机森林算法,设置ntree=500,根据变量数设定特征选取数量mtry=4,samesize=921,使用which.min函数找出最优数的数量为ntree=60。在最优模型的前提下,使用最小深度及重要性评分对自变量进行筛选,共筛选出年龄、第一原发恶性肿瘤、化疗、诊断时婚姻状况、手术及放疗6个变量,见表3。

表3 随机森林模型变量筛选

2.3 EMP预后的多因素Cox比例风险回归模型分析

将随机森林模型筛选出的自变量纳入多因素Cox比例风险回归模型分析,结果显示:年龄45～<60岁(HR=1.836,95%CI:1.230～2.742)、60～<75岁(HR=3.707,95%CI:2.526～5.439)、≥75岁(HR=6.745,95%CI:4.533～10.035)、诊断时婚姻状况单身(HR=1.442,95%CI:1.137～1.828)及其他(HR=1.414,95%CI:1.179～1.679)、非第一原发恶性肿瘤(HR=1.565,95%CI:1.316～1.860)、未手术(HR=1.146,95%CI:1.244～1.716)及未放疗(HR=1.336,95%CI:1.140～1.565)为EMP生存的独立危险因素(P<0.05),见表4。

表4 EMP预后的多因素Cox比例风险回归模型分析

2.4 绘制EMP生存预测列线图

使用上述5个EMP生存的独立危险因素绘制EMP生存预测列线图,见图1。根据列线图得出每个预测因子得分,5个因子得分总和记为总分,可快速计算EMP患者1、3、5年生存率。

图1 EMP患者生存预测列线图

2.5 各风险组的Kaplan-Meier生存分析

根据EMP患者生存预测列线图计算每例患者的总分,使用X-tile软件将总样本分为0～96分组(低风险组,n=815)、98～135分组(中风险组,n=364)、139～191分组(高风险组,n=279),Kaplan-Meier生存分析结果显示:高风险组患者中位生存时间最短,3组中位生存时间比较,差异有统计学意义(P<0.000 1),见图2。

图2 各风险组患者的Kaplan-Meier生存分析

2.6 EMP生存预测列线图模型的评价

通过计算t-ROC的曲线下面积(area under curve,AUC),以及1、3、5年5折×100次、10折×200次交叉验证AUC对模型的区分度进行评价,结果显示:1、3、5年t-ROC的AUC及交叉验证AUC均>0.7,模型具有较高的区分度,见图3、表5。绘制1、3、5年的校准曲线对模型的校准度进行评价,结果显示:预测与实际情况具有较好的一致性,见图4;通过DCA评价是否提高收益,结果显示t-ROC:与All和None相比模型的净真阳性数均更高,可提高临床收益,见图5。

图3 列线图模型预测1、3、5年OS率的ROC曲线

A～C:分别为1、3、5年OS率的校准曲线。

图5 1、3、5年OS率的DCA

表5 X年N次K折交叉验证AUC

3 讨 论

EMP是一种浆细胞恶性肿瘤,通常位于头部和颈部区域,但也可能发生在消化道、肺部或四肢,患者常预后不良[6],因此,对疾病预后进行分析十分必要。本研究对SEER数据库中EMP患者的预后分析结果显示,EMP总体发病年龄多在45岁以上,男女比例大于1.5∶1,白种人占比最高,最常受累的3个部位为其他非上呼吸消化道、其他上呼吸消化道和肺部。删失组435例(54.6%)接受了手术治疗,521例(65.5%)接受了放疗;死亡组273例(41.2%)接受了手术治疗,338例(51.1%)接受了放疗。随机森林算法按照最优模型及最小深度和重要性评分筛选出年龄、第一原发恶性肿瘤、化疗、诊断时婚姻状况、手术及放疗6个变量。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,除化疗外其余5个变量均是OS的独立危险因素,并以此进一步建立了EPM患者的生存预测模型。根据总风险评分分为低、中、高风险组,Kaplan-Meier生存分析提示3组生存情况差异有统计学意义(P<0.000 1),提示应关注高风险患者。

高龄是癌症患者普遍的预后影响因素,进展为MM仍然是与EMP相关的问题,特别是对于老年患者。WEN等[7]研究发现,老年患者进展为MM的概率更高;此外,未进展为MM的患者具有更高的5年OS率(87.4%vs.45.7%,P=0.021)。ELLINGTON等[8]研究认为,MM主要见于老年人,且老年人的发病率升高,≥80岁人群SBP、EMP和MM的发病率最高,年龄的增加也与合并症的发生率升高有关,这可能使疾病的诊断和管理复杂化,导致老年患者的预后较差。本研究结果显示,EMP患者生存率与年龄有关,且高龄患者的生存率较差,这与既往研究结果相似。本研究结果还显示,诊断时婚姻状况为单身及其他的EMP患者生存率较低,这可能与社会心理等因素有关。有证据表明,已婚癌症患者比未婚患者更早被诊断出癌症[9]。此外,伴侣可为患者提供心理和生活上的支持,有利于疾病的积极管理和治疗,可能有助于改善患者预后[10]。

本研究发现,非第一原发恶性肿瘤是影响EMP患者生存的另一危险因素。EMP可表现为原发性或继发于另一种浆细胞瘤,如继发于MM。继发性EMP通常在疾病晚期被发现,这类患者仅放疗或手术不够,需要全身治疗。在年轻患者中,使用免疫调节药物、化疗药物及自体造血干细胞移植治疗可提高缓解率和延长OS期[11]。结合大量学者对该疾病的研究仅为个案分析及总结,也可以提示该病罕见且预后不良[12-21]。

手术切除结合或不结合术后放疗也已用于治疗头颈部EMP,但目前还无统一结论。本研究结果显示,单纯手术和放疗的患者预后更好,接受手术联合放疗的患者虽然中位生存期更长,但在变量筛选时被剔除。GAO等[22]分析了美国国家癌症数据库2004-2016年所有鼻窦EMP患者(n=381)的数据,结果显示:患者5年OS率为74.0%,不接受治疗、单独化疗或放化疗的患者生存率较低,接受手术联合放疗患者有更高的5年生存率。但BACHAR等[23]分析68例头颈部孤立性髓外浆细胞瘤(solitary extramedullary plasmacytoma,SEP)患者的临床资料,其中39例患者接受放疗,8 例接受手术治疗,14 例接受手术+放疗,接受放疗的患者5年局部无复发率有改善趋势,局部复发率仅为5%,该研究结论表明放疗是首选的治疗方法,而手术适用于大肿瘤和广泛的骨破坏。由于疾病的罕见性,关于EMP的管理尚缺乏明确的指导方针,大部分经验从近几十年的病例报道中获得[24],尚不能展开深入讨论。

放疗是EMP的首选治疗方式,与多数研究结果一致,本研究结果也提示放疗可提高患者的生存率。CREACH等[25]纳入18例孤立性头颈部髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma of the head and neck region,EMPHN)患者分析放疗疗效,包括初诊时放疗患者16例和挽救性放疗患者2例,中位放疗剂量为50.4 Gy,中位随访时间为6.8年,结果显示:自诊断之日计算,患者的中位生存时间为12.5年,5年和10年OS率分别为88%和55%,提示放疗对EMPHN患者提供了较好的局部和区域肿瘤控制。美国最近一项基于2004—2017年国家癌症数据库浆细胞瘤资料的大样本研究共纳入6 579例患者(排除MM患者),其中4 816例为SBP,1 763例为EMP,分析结果显示:与未接受任何治疗的患者相比,仅接受放疗(HR=0.54,P<0.001)、单独手术治疗(HR=0.57,P<0.001)和联合治疗(HR=0.43,P<0.001)的患者死亡概率更低,使用联合治疗和放疗剂量>37 Gy的患者有更好的预后[26]。FREGONESE等[27]的一项回顾性研究分析了99例连续浆细胞瘤患者的临床资料,包括64例SBP和35例EMP,且诊断时没有MM的证据,结果显示:EMP患者获得完全缓解的中位时间为7.70(0.10,38.90)个月,SBP患者为15.46(0.60,89.20)个月,所有获得完全缓解的患者均接受了剂量≥40 Gy的放疗,提示EMP和SBP的确定性放疗可以提供很好的疾病局部控制。总之,多项研究均表明放疗有助于EMP患者预后。

综上所述,本研究利用SEER数据库分析EMP患者生存预后相关因素,并建立了生存预测模型,该模型可协助临床医生识别患者预后风险因素并预测EMP患者OS率。但本研究存在一定的局限性:虽然SEER数据库可提供大样本的EMP资料,包括患者人口统计学、疾病特征、治疗和结局等数据,但无法获得与复发和进展率或复发/无进展生存期相关的数据,以及全身治疗(即挽救、确定、姑息等)或化疗的临床情况等[28],使得无法进一步分析;另外,由于EMP较罕见,暂无法提供本院数据进行对比。