基于肿瘤微环境探讨癌性疼痛络病病机的生物学基础

王玉如 ,李慧杰,刘寨东

(1.山东中医药大学中医学院,山东 济南 250000;2.山东中医药大学附属医院肿瘤内科,山东 济南 250000)

癌性疼痛的发生与控制不佳是肿瘤患者面临的严重问题,其控制情况与患者的生存质量和幸福感密切相关,控制不佳会导致焦虑、抑郁、睡眠障碍等并发症的发生[1]。近期研究[2]表明,癌性疼痛的发病率达44.5%,其中近70%的患者经受中度或重度癌性疼痛困扰。癌性疼痛的发生机制复杂,肿瘤本身和肿瘤相关治疗等均可引起。研究[3]表明,该病涉及体内的炎症反应、神经病理学改变、血管生成、免疫介导等,肿瘤微环境高度参与其中。中医学认为,癌性疼痛由癌瘤积聚引起,属于中医学“痛证”范畴,所谓“不通则痛”“不荣则痛”,其病机与气血津液的充沛程度及运行状况密切相关。络病学说作为指导难治性疾病辨证治疗的理论,其内涵包括络脉的结构损伤和功能障碍,同时还涉及络脉病变的致病因素及继发性脏腑组织病理变化[4]。络病病机符合癌性疼痛的疾病特点,而肿瘤微环境高度参与癌性疼痛的发生发展。笔者以肿瘤微环境为切入点探讨癌性疼痛络病病机的生物学基础,以现代医学理论诠释癌性疼痛的络病病机,以期揭示癌性疼痛络病病机的科学内涵。

1 从络病认识癌性疼痛病机

《黄帝内经》奠定了络病学说的理论基础,《伤寒杂病论》奠定了络病的证治基础。清代叶天士提出“久病入络”“久痛入络”,使络病成为内伤疑难杂病的病机概念。近年来,王永炎诠释络脉,将络脉进一步分为气络、血络、津络,气络运行气机,为功为用,血络运输血液,为形为营,津络流通渗灌津液,为润为充,三络互补,维持气血津液调和,机体得以正常运行[5],并提出“病络”概念,强调络脉具有络体细窄、气血行缓等生理特点,故“易虚”“易瘀”,所谓络脉有常有变,常则通,变则病,“病络”则生,“络病”则成[4]。吴以岭构建络病学研究的理论框架,完善络病证治体系[4]。

吕晓东等[6]根据“久病入络”“久病成瘀”“怪病多痰”等中医学观点,深入剖析络病理论与痰瘀相关学说,以“络虚”概括络中气血津液的亏损、络脉功能失调以及络脉与络中精微物质相互作用的减弱;以“邪瘀”概括病变过程中的毒、湿、痰、寒、热、燥等各种邪气与瘀血交结于络脉内外的病理状态,提出“络虚邪瘀”是慢性复杂性疾病的核心病机。肿瘤的发生发展是一个长期的过程,肿瘤本身和肿瘤相关性治疗等都可以通过多种发病机制触发疼痛。外感六淫、内伤七情、饮食不节、先天禀赋等多种因素导致机体功能失调,气血津液紊乱,气机郁滞,气滞日久进一步引起气血津液输布障碍,津凝为痰,血滞为瘀,而络瘀日久,可化热生毒,导致热毒结聚,也可耗伤正气引起络脉亏虚,失于荣养,络虚则进一步阻滞气机,所谓“虚气留滞”。气滞痰瘀热毒交结,虚实杂糅,发为癌性疼痛。基于络病理论,癌性疼痛的病理机制为络脉中气血津液运行障碍,络脉失于通畅,一为运行物质状态改变,气滞、痰凝、血瘀、热毒,二为络体空虚,气血津液亏损,无以流通。可见,癌性疼痛的络病病机中既涵盖“络虚”,又包括“邪瘀”。“络虚”表示癌性疼痛部位的气络、血络、津络亏损,在疾病后期多有侧重,“邪瘀”表示气滞、血瘀、痰凝、热毒等瘀阻脉络,在正气较盛时表现明显。因此,癌性疼痛的核心病机为络虚邪瘀。癌性疼痛患者病情复杂,络虚与邪瘀往往同时存在又相辅相成,二者互相影响又可互为因果,随着疾病的进展,病机不断变化[4],可分为络气郁滞、络脉瘀阻、痰湿阻络、热毒滞络、络虚不荣。

六淫、七情、痰瘀阻滞等均可以引起络气输布运行障碍,升降出入失常而致络气郁滞,络气郁滞者气滞而痛,以胀痛、窜痛为主,疼痛部位不定,常伴有急躁易怒,或精神抑郁等情志倾向,舌苔白或黄,脉弦。若络气郁滞久病不愈,痰瘀阻滞络脉,犯及血络、津络,致络脉瘀阻、痰湿阻络。络脉瘀阻可引起“络脉—血管系统”血液运行受阻,导致供血不足,痛如锥刺,固定不移,痛处质硬难移动,入夜加重,疼痛剧烈拒按,舌黯、有瘀斑,脉细涩,甚至面部、周身黧黑;痰湿阻络者隐痛、闷痛缠绵不休,疼痛伴有肢体重着,肌肤麻木不仁,脘腹胀痛、痞满。络瘀日久化生热毒,热毒结聚,可产生发热、肿痛等炎症表现,灼痛,痛处不移,多伴有发热、口渴、出血等,火热易伤阴动血,腐蚀筋肉,甚至会出现脏腑组织的损伤,导致肿疡发生,热毒聚于局部,易产生溃破或生成瘘管,疼痛难忍,创口又难以收敛,严重影响生活质量。邪瘀日久也会导致精微物质不得化生,络中气血阴阳不足,络虚不荣,表现为隐痛,发作不定,喜按,多伴有乏力等虚损症状。而络虚不荣,气血两亏,络体失养,输布渗灌功能异常导致络体虚滞,这种因虚而滞易兼有络虚与气滞的特点,疼痛胀满不适,又隐痛绵绵。络气运行失常可以由外感、内伤、邪瘀、正虚等多方面引起,并推动着络病病机的变化发展。由此可见,络气郁滞推动并贯穿着癌性疼痛络病病机的全过程。

2 肿瘤微环境在癌性疼痛发病机制中的作用

癌性疼痛的发病机制复杂,主要涉及肿瘤微环境、骨癌性疼痛、神经病理性疼痛以及手术、放射治疗、化学治疗等治疗相关性疼痛[3]。肿瘤微环境相关性疼痛的发生主要与环境内细胞释放的多种致痛物质有关,而骨癌性疼痛、神经病理性疼痛以及治疗相关性疼痛等其他癌性疼痛发生机制同样与肿瘤微环境具有密切联系。

肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质组成的复杂的综合系统[7],可以通过多种方式参与癌性疼痛的发生。肿瘤微环境中所释放与形成的多种物质,如酸性物质、细胞因子、内皮素、集落刺激因子等激活或敏化初级感觉传入神经,从而引发痛觉[3];而对于骨癌性疼痛,破骨细胞的活化导致骨微环境的改变,形成酸性微环境,对骨癌性疼痛的发生具有促进作用[8];肿瘤微环境中细胞释放的细胞因子或致痛递质(如肿瘤坏死因子-α、内皮素、缓激肽、前列腺素和三磷酸腺苷)影响外周神经纤维,使其出现自发性兴奋或敏感性增高引发的疼痛[9],这种由于物理或化学刺激对外周神经、中枢神经元及神经传导过程产生的损伤属于神经病理性癌性疼痛的范畴[10]。由此可见,肿瘤微环境与癌性疼痛密切相关。根据现阶段的研究,肿瘤微环境具体可以分为酸性微环境、低氧微环境、炎症微环境、免疫微环境等类型。

3 络虚邪瘀与肿瘤微环境在癌性疼痛中的相关性

络虚邪瘀概括了癌性疼痛的病机变化,涵盖了络病理论中气络、血络、津络本身及络脉中气血津液的生理与病理表现,瘀致不通,虚致不荣,均能导致疼痛发生。这与现代医学中肿瘤微环境作为肿瘤生存、侵袭、转移的土壤,并在其中发生物质转换、信息传递、产生疼痛的过程类似。其中,络气郁滞作为功能性改变向器质性病变发展的早期表现,推动着癌性疼痛络病病机中血瘀、痰凝、热毒、络虚的发展,络气郁滞可能与肿瘤微环境中信息传递、神经内分泌免疫调节有关;而络脉瘀阻、痰湿阻络、热毒滞络、络虚不荣则分别可能与低氧微环境、酸性微环境、炎症微环境、免疫微环境有关。

3.1 络气郁滞与肿瘤微环境中的神经—内分泌—免疫调节 吴以岭指出,气络与神经—内分泌—免疫网络具有高度相关性,神经、内分泌、免疫三大系统各司其职而又相互协调,细胞因子、激素、神经递质、神经肽等信息分子与受体是神经—内分泌—免疫网络通用的生物学语言,也是气络在分子水平上的生物学基础[4]。信息分子与受体的正常运行是络气运行正常、神经—内分泌—免疫稳态的基础,而机体结构功能异常时产生的相关信息分子,往往会继续推动一系列病理变化,出现气机失调、络气郁滞。而在肿瘤微环境中也同样存在络气运行不畅的问题,肿瘤微环境的形成是组织局部出现“气机失调—气机郁滞—痰凝血瘀形成”的过程[11]。气作为信息分子,推动了肿瘤微环境中信息传递和物质转化,气的升降出入是肿瘤微环境中各种组分相互交流、转化的基本形式[12],气络不通类似于神经—内分泌—免疫系统之间传递信息物质转化异常。络气郁滞导致肿瘤微环境中气机不畅,正如信息传递失常,信息分子与受体传递了异常的信息,新陈代谢异常,基因表达、细胞代谢、信号通路紊乱,神经传导异常,最终导致疼痛发生。研究[13]表明,转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、内皮素-1、前列腺素-2及相关受体等微环境因子的高表达与癌性疼痛发生具有一致性,而疼痛缓解后,以上信息分子及其受体的水平可明显降低。由此可见,肿瘤微环境中传递信息调节神经—内分泌—免疫系统是癌性疼痛络气郁滞的生物学基础。

3.2 络脉瘀阻与低氧微环境 肿瘤细胞的快速生长和代谢活动在耗氧增加的同时也导致了血管供氧量的相对不足,加之肿瘤组织内血管分布的不合理性,共同形成了肿瘤低氧微环境。这与络病理论中的络脉瘀阻十分相似。吴以岭曾指出,血络与中小血管、微血管,特别是微循环密切相关[4]。络脉瘀阻,导致血行不畅、血液循环障碍,营血虚滞,正如氧气供应不足。低氧导致神经脆弱,长期慢性低氧会导致神经周围组织纤维化,引发慢性周围神经性癌性疼痛[14]。低氧激活低氧诱导因子-1通路,血管内皮生长因子作为低氧诱导因子-1通路中的下游基因,是肿瘤血管生成的重要调控因子,而研究[15]表明,肿瘤患者中低氧诱导因子-1和血管内皮生长因子的表达水平与癌性相关疼痛之间可能存在相关性。此外,低氧微环境可以刺激肿瘤细胞和免疫细胞释放白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症递质,改变花生四烯酸的代谢,积累白三烯、前列腺素D2和前列腺素E2等,导致炎症性疼痛的发生。

3.3 痰湿阻络与酸性微环境 肿瘤酸性微环境的形成与肿瘤细胞代谢异常有关。肿瘤细胞的快速增长与肿瘤微环境中血管的异常导致肿瘤组织的低氧,此时低氧诱导因子-α的表达水平上升,促进肿瘤相关调节基因的表达,这些基因进一步编码糖酵解所需要的酶和转运蛋白,间接促进乳酸的蓄积[16]。此外,肿瘤细胞呼吸作用产生大量的二氧化碳,大量乳酸和碳酸在细胞内蓄积,为维持细胞内pH值的稳定,酸性物质被转移到细胞外,最终形成酸性微环境[16]。津络与气络、血络相伴而行,以流通和渗灌津液为主要功能,若津液流通不畅,凝而为痰湿,湿性重浊黏滞,随气周流,正如酸性微环境中糖酵解代谢旺盛导致以乳酸为代表的大量酸性代谢产物积聚,大量的黏附因子异常表达导致肿瘤细胞极易脱落转移。由此可见,酸性微环境的形成与络病理论中痰湿阻络具有一定相关性。酸性微环境本身可以引发疼痛反应,酸性环境中积累的氢离子可以结合神经元表面的离子通道或受体,如酸敏感离子通道,改变细胞膜的电位和通透性,导致神经元释放P物质和组胺等疼痛递质,导致癌性疼痛的发生[17]。酸性环境也可以抑制一些药物和离子的转运,降低局部血流量、氧合度和酸碱平衡,造成组织低氧和坏死,从而加剧疼痛。酸性微环境还可以刺激肿瘤细胞分泌神经生长因子,如神经营养因子,增加神经末梢数量和敏感性,并加速疼痛传递[18]。

3.4 热毒滞络与炎症微环境 肿瘤炎症微环境中含有大量的炎症细胞与炎症因子。炎症递质的释放刺激神经末梢产生疼痛,与络气郁滞日久,痰瘀化热,导致热毒滞络的症状具有一致性。热毒可能会导致红肿疼痛,甚至腐蚀筋肉,表现为肿疡、溃破、瘘管等。而当肿瘤细胞死亡时,细胞内成分和化学物质被释放,如三磷酸腺苷、组织蛋白酶和凋亡诱导因子,痛觉感受神经元上多种受体和离子通道的表达水平上升并被相应的物质激活,作用于外周神经末梢,痛觉感受传导增加,引起神经病理性疼痛[19]。降钙素基因相关肽和P物质是促炎症性感觉性神经肽,也可以被释放引起神经源性炎症进而导致疼痛[17]。

3.5 络虚不荣与免疫微环境 肿瘤微环境中有大量来自机体免疫系统的细胞和分子,如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞,也含有大量免疫抑制细胞,如Treg细胞、髓系抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞,免疫抑制细胞与表达程序性死亡配体-1的肿瘤细胞可以产生活性氧,抑制干扰素γ介导的免疫应答,传递免疫抑制功能的负信号,这些共同组成了肿瘤内部的免疫反应环境,预示着免疫微环境具有免疫防御和免疫抑制的双重作用。研究[20]表明,在癌性疼痛加重的过程中,一些细胞因子,如粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子均出现不同程度的降低,在癌性疼痛治疗、疼痛减轻的过程中部分细胞因子出现不同程度的升高,并且通过改善机体的免疫治疗状态,提高机体整体免疫功能,可有效缓解癌性疼痛。该研究结果证实了这些细胞因子与疼痛的相关性,并表明了癌性疼痛发生时,机体的免疫状态低下,说明癌性疼痛与免疫功能具有一定相关性。这种免疫状态与患者由于肿瘤日久,气滞血瘀痰凝热毒久耗正气,精微物质不能化生,络脉虚损,络失荣养,虚而为痛的病机特点具有相通性。肿瘤免疫微环境中涉及多种免疫因子、炎症递质和神经递质,这些物质相互作用,共同促进癌性疼痛的发生和发展。一些免疫治疗药物,如程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4等,也会影响神经元的功能,破坏免疫平衡[21],从而导致疼痛,正如免疫治疗的患者也会耗伤正气,络虚不荣;而调节免疫防御,如应用白细胞介素-1β抗体、白细胞介素-2、白细胞介素-10可以发挥较好的镇痛作用[22],从治疗角度说明了免疫抑制与疼痛的相关性。

4 小结

叶天士在《临证指南医案》中指出,“络中气血,虚实寒热,稍有留邪,皆能致痛”,疼痛作为络病突出的临床表现,严重影响肿瘤患者的生活质量。络虚邪瘀符合癌性疼痛的核心病机。络气郁滞、络脉瘀阻、痰湿阻络、热毒滞络、络虚不荣作为癌性疼痛的具体病机变化与肿瘤微环境中的神经、内分泌、免疫之间信息传递,低氧,低pH值,炎症反应,免疫抑制等密切相关,肿瘤微环境可能是癌性疼痛络病病机的生物学基础。通其瘀堵,补其虚损,恢复气络、血络、津络的正常运行,从络病角度探讨中医药治疗癌性疼痛可能是个新的思路。未来可以通过进一步实验和临床研究验证中医络病与现代理论的相通性,以中医理论为驱动,与现代科学内涵相结合,深入探索肿瘤患者疼痛管理的新途径,为其临床干预提供更合理有效的治疗方案。