2-芳基喹唑啉衍生物的合成

2024-05-08李天宇周忠泽李淑芳刘天宇张习云王洪林

山东化工 2024年7期

李天宇,周忠泽,李淑芳,刘天宇,张习云,王洪林

(荆楚理工学院化工药学院,湖北荆门 448000)

喹唑啉类化合物作为一种含氮类苯并嘧啶稠杂环化合物,其结构存在于多种天然生物活性物质之中,具有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等生物活性[1-3]。

喹唑啉类化合物作为药物研发中的优势骨架结构,被广泛用于抗肿瘤药物的研究开发中。目前临床上已有多个含喹唑啉骨架结构的抗肿瘤药物,例如吉非替尼、拉帕替尼等[4-6]。研究表明,2-取代的喹唑啉酮衍生物具有降压、抗菌和抗癌等生物活性[7]。此外,有研究报告显示,当喹唑啉类化合物2-位无取代时,易引起肾脏毒性[8-9]。基于此,2-位取代喹唑啉衍生物的设计合成引起了广大科研工作者的关注。近年来,通过在喹唑啉2-位引入不同取代基,已有多种抗肿瘤活性分子被研究报道[10-12]。

对于2-取代喹唑啉类化合物的合成,从催化剂方面,早期有采用过渡金属催化,如铜催化[13]、钯催化[14]、钌催化[15]等。但金属催化存在成本较大、后处理复杂、容易造成金属残留等问题。后期又发展了一系列无金属催化合成2-取代喹唑啉衍生物。如,2016年Bhanage报道的邻氨基苄胺和N-取代苄胺在分子碘催化下,合成喹唑啉化合物[16](图1路线一);2017年,该课题组又发现了另一种碘催化制备喹唑啉的方法[17](图1路线二)。以碘催化,反应条件温和,且产物产率高。2021年,赖胤龙等以水为溶剂,以碘为催化剂,以邻氨基苄胺和酮酸为原料制备2-芳基喹唑啉化合物[18](图1路线三)。该反应使用无毒溶剂,对环境友好,产物产率高。2017年,Shen课题组以9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基为催化剂[19](图1路线四),以2-氨基苄胺和醛为原料,得到2-取代喹唑啉,该方法具有高效、简单的特点,且2位取代基范围较广。2016年,Sen课题组以2- 碘酰基苯甲酸(IBX)为催化剂[20],以邻氨基苄胺和醛反应,得到2-取代喹唑啉(图1路线五),该方法具有反应条件温和,原料来源广泛的特点。2017年,Das以碘苯二乙酯为催化剂[21],以邻氨基苄胺与醛、胺、醇、腈(图1路线六)为原料,来制备2-取代喹唑啉。2018年,Malakar课题组在维生素B3[22]催化下,以邻氨基苄胺和苄胺、醛、苄醇为原料,得到2-取代喹唑啉衍生物(图1路线七),该方法具有原子经济性高的特点。2018年,Cho课题组以邻氨基苄胺和α,α,α-三卤代甲苯来制备2-芳基喹唑啉[23](图1路线八),该反应只需氢氧化钠和氧气,溶剂为水。该反应的优点是使用廉价的氢氧化钠,且溶剂绿色环保。

图1 喹唑啉类化合物合成路线

相比于金属催化,无金属催化具有反应条件温和、反应底物来源广泛、后处理简单等特点。

从反应底物方面,也有多种反应底物,其中较多的是以邻氨基苄胺为底物[24-25]和以邻氨基苄醇为底物[26-27],大多都获得了较好的收率。随着2-取代喹唑啉类化合物越来越广泛的应用,寻找高效、简便的合成方法成为研究热点。

本研究在查阅相关文献基础上,以邻氨基苄胺为起始原料,和不同的芳基醛,在碱性条件下进行反应,得到2-芳基取代喹唑啉类化合物(图2)。该反应无金属催化剂,反应条件温和,后处理相对简单。

图2 本文2-芳基喹唑啉化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

MP-100型熔点仪(温度未经校正,山东海能公司);Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(瑞士布鲁克公司)。

所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。

1.2 2-芳基喹唑啉的合成通法

在室温条件下,向干燥的圆底烧瓶中依次加入20 mL乙腈、2-氨基苄胺(1a,1.0 mmol)和芳香醛(2a～2d,1.0 mmol),在80 ℃的油浴锅中加热回流搅拌,直至缩合完成(约2 h)。搅拌完成后,向反应液中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.10 mmol),然后装上冷凝管及氧气球,将混合物在80 ℃氧气条件下搅拌数小时,通过薄层色谱检测反应,得粗产物。在反应完成之后,用硅胶柱色谱进行分离(V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3),旋蒸后得到目标产物(3a～3d)。

2-苯基喹唑啉(3a):黄色粉末,收率为93.1%。m.p.96.5～98.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.46(s,1H),8.62(dd,2H),8.08(d,1H),7.88～7.92(m,2H),7.50～7.62(m,4H)。

2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉(3b):淡黄色粉末,收率为90.4%。m.p.91.5～93.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),8.58(d,2H),8.04(d,1H),7.87(t,2H),7.56(t,1H),7.04(dd,2H),3.91(S,6H)。

2-(4-氟苯基)喹唑啉(3c):类白色粉末,收率为92.3%。m.p.135～137 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.42(s,1H),8.62(m,2H),8.05(d,1H),7.89(t,2H),7.60(t,1H),7.20(m,2H)。

2-(4-羟基苯基)喹唑啉(3d):淡黄色粉末,收率为86.1%。m.p.197～197.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),8.05(d,1H),7.88～7.92(m,2H),7.59(t,1H),7.26(d,3H),6.97(d,2H)。

2 结果与讨论

以制备化合物3a为模板反应,就溶剂、碱、投料比等反应条件对产物产率的影响进行了探讨。

2.1 反应溶剂对反应产率的影响

按照上述合成通法,在整个反应中,分别采用了9种不同的溶剂,发现不同的溶剂对于反应的产率有较大影响。从实验结果表明,当反应溶剂为乙腈时,产物产率最高为93.5%。具体结果见表1。

表1 反应溶剂对化合物3a产率的影响

2.2 碱对反应产率的影响

按照上述合成通法,在其他条件不变的情况下,以乙腈为溶剂,更换了碱的种类,包括无机碱和有机碱。考察对反应产率的影响,当碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)时,产物的产率最高为92.8%。具体结果见表2。

表2 碱对化合物3a产率的影响

2.3 投料比对反应产率的影响

在溶剂为乙腈,碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)时,考察了反应物投料比对反应产率的影响。最终发现,当反应物2-氨基苄胺和苯甲醛的投料比为1∶1.1时,目标产物产率最高为92.3%。具体实验结果见表3。

表3 物料配比对收率的影响

根据上述优化反应条件的结果,最终选择以乙腈为溶剂,以4-二甲氨基吡啶为碱,投料比为1∶1.1,来合成2-芳基喹唑啉衍生物。

2.4 反应底物扩展

以不同取代的苯甲醛和2-氨基苄胺作为反应底物,采用“一锅法”的方式得到2-芳基喹唑啉衍生物。在研究过程中发现,不同取代的反应底物均可以得到较高产率的2-芳基喹唑啉衍生物,芳基上取代基的电子效应对实验的结果影响不大。具体结果见表4。鉴于本实验仅考察了4-取代苯甲醛类底物,并没有考察苯甲醛其他位置的取代,以及取代2-氨基苄胺类化合物也没有考察,所以得到目标产物种类较少,后期将进一步研究不同取代的2-氨基苄胺底物和不同位置取代苯甲醛类底物,以及考察取代基电子效应对于产率的影响。