艾司氯胺酮的药理学特点及临床应用进展

金币,杨恒,骆宏

氯胺酮是苯环己哌啶的衍生物,一种具有镇痛作用的静脉麻醉药。曾被广泛应用于临床麻醉中,但由于其各种副作用逐渐被淘汰。近年来,有研究发现氯胺酮除麻醉和镇痛作用外,还具有快速抗抑郁作用。艾司氯胺酮是从氯胺酮中分离提纯出的右旋体,其镇静镇痛及抗抑郁作用比氯胺酮更强,而精神反应等副作用则较少。1997年8月艾司氯胺酮作为一种静脉麻醉和镇痛制剂于德国上市;2019年新开发的艾司氯胺酮鼻喷剂作为一种快速抗抑郁药在美国上市,同年11月盐酸艾司氯胺酮注射液在国内获批上市。现艾司氯胺酮已成为国内外学者的研究热点,本文对艾司氯胺酮相关药理学特点及临床应用现状做一综述,以期为临床用药提供参考。

1 艾司氯胺酮的药理学特点

1.1 作用机制 艾司氯胺酮主要作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受体,是NMDA受体的非竞争性抑制剂[1]。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型,与学习记忆密切相关,艾司氯胺酮通过阻滞NMDA受体实现麻醉和镇痛作用[2]。艾司氯胺酮抗抑郁机制也可能与NMDA受体阻滞作用相关,但多项研究表明其他多种途径也参与其中,如Yang等[3]发现艾司氯胺酮可通过激活雷帕霉素靶蛋白相关信号通路发挥抗抑郁作用,Wang等[4]则表明艾司氯胺酮的中枢抗炎作用也可能是缓解抑郁症的机制。

1.2 药效动力学特点 艾司氯胺酮麻醉效能与氯胺酮类似,但其效价却是氯胺酮的2倍,在达到相同麻醉深度时所用剂量仅为氯胺酮的二分之一,因此其副作用相对较少[2]。艾司氯胺酮作用效果受剂量影响,小剂量应用时主要起镇痛作用,大剂量时起麻醉作用。与常用麻醉药物相比,艾司氯胺酮对呼吸系统抑制较轻,小剂量应用时一般不会抑制呼吸,反而能对抗瑞芬太尼的呼吸抑制作用,大剂量或快速推注时才会抑制呼吸[5]。此外艾司氯胺酮对循环系统常表现为兴奋作用,应用后患者心率血压可能轻度上升[6]。其不良反应与氯胺酮类似,主要为幻觉、恶性呕吐、视力受损、头晕、分泌物增多,但小剂量应用时不良反应较少见[7-8]。

1.3 药代动力学特点 艾司氯胺酮可通过静脉、肌注、经鼻、直肠等多种途径给药,静脉给药最常见,血药浓度1 min左右即可达到峰值,消除半衰期约287.5 min。其在P4503A4和P4502B6等肝微粒体酶作用下去甲基化变成去甲氯胺酮,去甲氯胺酮具有镇痛作用,效力约为艾司氯胺酮的1/5～1/3,消除半衰期更长,为519.0 min,因此艾司氯胺酮对麻醉苏醒后的患者仍有部分镇痛作用[9]。去甲氯胺酮通过肝细胞色素依赖途径可进一步代谢为水溶性无药理活性代谢物,最终通过肾脏排出,其代谢不受性别影响[10]。

2 艾司氯胺酮的临床应用

2.1 全身麻醉

2.1.1 气管插管全身麻醉 阿片类药物是麻醉诱导用药的重要组成部分,但阿片类药物不良反应较多,加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念倡导减少阿片类药物用量,以降低其不良反应发生率,提高麻醉质量[11]。艾司氯胺酮可替代阿片类药物用于麻醉诱导,王妮等[12]将0.5 mg/kg艾司氯胺酮用于麻醉诱导,继之以0.5 mg/(kg·h)持续泵注,在食管癌根治术中顺利实施无阿片化麻醉,并发现此方案降低了术后谵妄发生率。由于艾司氯胺酮不良反应呈剂量依赖性,部分学者对亚麻醉剂量艾司氯胺酮的临床效果进行了研究,王中玉等[13]在老年患者全身麻醉诱导时加用0.2 mg/kg艾司氯胺酮,发现此方案可有效减轻插管应激反应,同时降低了诱导期呛咳、低血压发生率。艾司氯胺酮还在支气管哮喘、轻度休克等特殊病人的麻醉中发挥独特作用,它可以预防哮喘患者在诱导及插管过程中发生支气管痉挛,这种作用可能与其拟交感神经作用及扩张支气管平滑肌有关[14]。在轻中度低血容量及心源性休克患者中,艾司氯胺酮可以兴奋心血管系统,维持循环稳定,降低麻醉诱导后心动过缓、低血压的发生率,但在重度休克患者中也表现出心血管系统抑制作用[15]。麻醉维持阶段应用艾司氯胺酮可以有效辅助术中镇痛,维持患者术中血流动力学稳定,降低术后急性疼痛以及瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生率[16-19]。

2.1.2 非气管插管静脉麻醉 宫腔镜、无痛胃肠镜检查等手术刺激小,持续时间短,常采用非插管静脉麻醉,此种麻醉方式要求保留患者自主呼吸,因此适合使用对呼吸影响小、代谢速度快的麻醉药物。传统阿片类药物呼吸抑制作用较强,用于此类麻醉时危险性较高。单纯应用丙泊酚无法完全抑制患者体动反应,部分研究者尝试将小剂量艾司氯胺酮复合丙泊酚用于此类手术麻醉。钱夏丽等[20]发现在宫腔镜检查中,丙泊酚与艾司氯胺酮复合麻醉时术中需手动抬下颌帮助开放气道的患者数量明显减少,原因可能是艾司氯胺酮的交感神经兴奋作用增加了患者呼吸频率,也可能是加用艾司氯胺酮后,丙泊酚所用剂量减小,丙泊酚呼吸抑制作用也随之减轻。此外,丙泊酚联合艾司氯胺酮组患者心动过缓发生率也明显降低,这可能与艾司氯胺酮对抗手术操作引发的迷走神经兴奋有关。在无痛胃肠镜术中进行的多项研究[21-22]也得到了类似结果,即小剂量艾司氯胺酮复合丙泊酚麻醉相对于单纯丙泊酚静脉麻醉可取得更好的麻醉效果,不良反应发生率更低。Wang等[9]在无痛胃肠镜手术中单独应用0.5 mg/kg艾司氯胺酮,发现单独应用这种药物时虽并未发生严重不良事件,但头晕、躁动、恶心、呕吐等相关不良反应发生率达75%,由此可见艾司氯胺酮与丙泊酚合用可充分发挥两种药物各自的优势,减轻相关不良反应。

2.2 区域麻醉及辅助镇静 由于艾司氯胺酮的主要作用靶点NMDA受体在外周也有少量分布,部分研究尝试将艾司氯胺酮作为佐剂应用于神经阻滞和椎管内麻醉中,以观察其临床效果。文婷婷等[23]将0.5 mg/kg艾司氯胺酮联合0.375%罗哌卡因应用于老年患者肩关节镜手术臂丛神经阻滞麻醉中,观察到此种用药方式与单纯罗哌卡因相比,获得了更长的镇痛时间,并且减轻了对患者膈肌运动功能的抑制,同时有利于减轻相关炎症反应。黄子娟等[24]将艾司氯胺酮10 mg联合0.75%罗哌卡因20 mL混合并稀释至100 mL后应用于无痛分娩患者的椎管内麻醉中,发现此种联合用药方案除拥有更好的镇痛效果外,还提高了患者脑源性神经营养因子水平,降低了患者术后1周、6周的抑郁评分。近年来,超声引导下神经阻滞麻醉技术因其对患者生理影响小,并可提供良好的镇痛效果,以及利于术后早期康复锻炼等优点,在临床上得到了广泛应用,但其麻醉效果常受到阻滞位点精确程度、患者配合度、手术刺激强度和范围等众多因素影响,有时需要辅助应用小剂量静脉药物以进一步提高麻醉质量。顾晓霞等[25]在老年患者臂丛神经阻滞后,于手术开始前10 min静脉应用0.5 mg/kg艾司氯胺酮进行预处理,发现应用艾司氯胺酮的患者术后追加镇痛药例数明显下降,且血清皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素等应激指标较对照组降低,表明艾司氯胺酮静脉辅助应用可以提高神经阻滞麻醉质量。临床上幼儿对增强CT检查配合度较差,常需使用药物来辅助镇静,刘克等[26]的研究表明0.5 mg/kg艾司氯胺酮可安全有效用于此类患者,与鼻内滴定右美托咪定相比可获得更短的起效时间和苏醒时间,提高了检查效果及患儿家属满意度。

2.3 术后镇痛 术后急性疼痛是术后常见并发症,可导致卧床时间延长,影响休息,不利于患者康复,目前提倡采用多模式镇痛的方式来缓解术后疼痛。多模式镇痛是指通过应用多种不同机制的镇痛药物或方法来控制疼痛,促进患者快速康复,这也是践行ERAS的重要措施之一[27]。艾司氯胺酮在多模式镇痛中发挥重要作用,可用于预防及处理术后急性疼痛,单次静脉注射0.125～0.25 mg/kg艾司氯胺酮即可获得满意的镇痛效果[28]。其与舒芬太尼配伍应用于静脉自控镇痛时效果较好,可抑制术后炎症,减轻免疫抑制,降低相关并发症发生率[29-30]。Wang等[31]在乳腺癌手术患者术后静脉自控镇痛中应用艾司氯胺酮,并记录围术期阿片类药物用量及术后急性疼痛、慢性疼痛发生情况,研究结果显示艾司氯胺酮用于术后静脉自控镇痛可提供满意的镇痛效果,减少围术期舒芬太尼消耗量,有助于降低术后3个月、6个月慢性疼痛的发生率。

2.4 治疗抑郁症 抑郁症是一种以心境低落为主要特征的心理疾病,据世界卫生组织统计,全球近3.5亿人患有抑郁症,并且抑郁症具有治疗困难、复发率高等特点,传统的单胺氧化酶抑制剂及五羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药效果较差且起效缓慢[32-33]。艾司氯胺酮是一种起效迅速的新型抗抑郁药,已被美国食品和药物监督管理局批准用于治疗2种或2种以上抗抑郁药物治疗无效的难治性抑郁症[34]。动物实验[4]表明在小鼠剖腹探查抑郁模型中,由炎症所引起的小鼠内侧前额叶皮层神经元密度下降可被艾司氯胺酮逆转,小鼠的抑郁样症状也得到了显著改善。而一项多中心的双盲随机对照临床研究发现,艾司氯胺酮联合传统抗抑郁药应用时可在24 h内有效降低患者蒙哥马利抑郁评分,并且此联合用药组患者第28 d时抑郁缓解率达到了69.3%,高于传统抗抑郁药组的52%。虽然应用艾司氯胺酮的患者头晕、恶心等不良反应发生率高于对照组,但这些症状通常是轻中度的,并在给药后1.5 h之内可消退[35]。Lysbeth等[36]将艾司氯胺酮鼻喷剂联合一种口服抗抑郁药用于治疗重型抑郁障碍患者,发现其有效率较安慰剂组提高了约一倍。虽然艾司氯胺酮快速抗抑郁效果得到了广泛认可,但艾司氯胺酮对不同亚型抑郁症疗效是否相同,用药途径对药效是否有显著影响等问题仍需进一步研究。

3 总结与展望

综上所述,多项研究表明在氯胺酮基础上改良的艾司氯胺酮,相关副作用的发生率及严重程度较低,而镇静镇痛及抗抑郁效果则较强,为临床合理用药提供了更丰富的选择。但目前的多数研究样本量有限,且缺乏用药后的长期随访结果,未来需进一步开展多中心、大样本量的高质量研究来明确艾司氯胺酮的最佳用药方案及其对患者的长期影响。