伴有抑郁症状肝癌患者脑功能局部一致性研究

李 亚,杜涛明,邱世香,陈 超,钟立明

(1.成都市第七人民医院放射科,四川 成都 610000;2.南充市中心医院,四川 南充 637000)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五大最常见的癌症[1],而中国在过去占全球肝癌负担的一半以上[2]。而抑郁症作为肝癌患者中常见情绪障碍,被认为是所有精神疾病中的致残影响最大的疾病之一。更有研究显示癌症患者较普通人群患抑郁症的概率更高[3]。国外研究报道肝癌抑郁患病率为68.42%[4]。这种抑郁症状可以使机体内环境发生改变,间接促进肝癌细胞向周围组织浸润,生活质量下降,从而加重肝癌患者的病情,同时抑郁症也会使肝癌患者依从性降低,使治疗效果降低,抑郁及肝癌细胞之间这种相互促进作用,形成一种恶性循环模式,最终使肝癌发病率和死亡率风险提高。

虽然抑郁已经进行了几十年的广泛研究,但是抑郁的病因学和病理生理学仍不清楚。在病因水平上,单胺类递质系统的改变、基因组表达的变化、炎症反应过程等,被认为是抑郁症的潜在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下产生的一种典型的炎症驱动肿瘤,同时患者机体内免疫系统也会发生失调,它们的存在与肿瘤进展、侵袭性以及转移相关[6]。这可能是肝癌患者较正常人更容易患抑郁症的机体内在原因之一。这些病因最终可以干扰肝癌患者大脑不同的网络,引起大脑网络内部或网络之间功能连接发生改变,而这些神经网络对情绪调节至关重要[7]。

rs-fMRI被认为是研究大脑内在功能特性的有效工具,因其无辐射、无创的特点而被广泛应用于多种神经、精神疾病的研究和临床诊断中,目前在抑郁症研究上主要集中在脑功能方面。它是可以分析在没有任何任务或刺激时血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)信号发生的明显的空间和/或时间变化,从而推断人类大脑的功能结构,迄今为止,大量神经成像证据的积累已经确定了抑郁症患者在情绪、奖赏或认知加工相关神经回路出现了功能和结构的损伤[8]。最近的研究也表明,默认模式网络(default mode network,DMN)、执行控制网络(executive control network,ECN)和突显网络(salience network,SN)是抑郁症的核心网络[9]。而肝癌和抑郁症属于两个独立的疾病谱,目前还没有肝癌伴抑郁症状神经活动相关的研究,但从以上所述的研究推测肝癌和抑郁症在rs-fMRI上可能有不同的影像学标记物。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法观察两组之间的神经活动变化,有助于我们进一步了解肝癌伴抑郁症的病理生理学特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象采用横断面研究,分析我院2020-2021年之间经临床病理确诊的肝癌患者48例,记录患者的一般资料及临床资料。根据汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分≥8分的为伴有抑郁症状,将患者分为两组(肝癌抑郁组和肝癌非抑郁组)。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)经病理证实为肝癌患者;(3)无其他恶性肿瘤患病史。排除标准:(1)因语言障碍、肢体残疾或明显认知障碍而无法完成评估的患者;(2)有神经、精神病史或精神药物服用史,如抗抑郁治疗等。(3)有脑损伤史或头颅有手术史。

1.2 图像扫描扫描在GE signal 1.5 T核磁共振扫描仪上进行,该扫描仪配有8通道头部线圈,总共进行MRI扫描48人,其中抑郁21人,非抑郁27人。使用常规MRI扫描,包括轴位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像扫描,扫描参数:TR/TE=2 000/30 ms,层厚/层间距=5.0/0.0 mm,矩阵尺寸=64×64,视野=240×240 mm2,采集体素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻转角度:90°,层数:32层,共扫描140个时间点的全脑图像。

1.3 图像处理(1)图像预处理:rs-fMRI图像处理使用MATLAB2012及SPM8(statistical parametric mapping;http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能块进行处理,具体操作分为:①格式转换:把从工作站中拷贝的DICOM图像格式通过dcm2nii软件转换为NIFTI格式,然后去除转换后的所有图像前5个时间点的全脑图像以排除磁场不均匀或机器刚启动而引起的信号不稳定;②时间层矫正(slice timing):目的是为了消除扫描过程中层与层之间产生的时间差异;③头动矫正(realignment):为了消除患者在MRI扫描过程中产生轻微的头动影响,要求移动范围在平移≤2 mm,旋转≤2°;④空间标准化(normalization):为了消除患者之间脑结构之间的差异,将原始空间往标准空间上估计,功能图像在空间上标准化为蒙特利尔神经研究所(MNI)EPI模板,重新采样为3×3×3 mm3的体素大小;⑤平滑(smooth):为了提高图像质量,降低图像噪声,将功能像文件平滑,平滑的“全高半宽FWHM”为8。

(2)局部一致性:在Rest软件中进行ReHo分析,利用肯德尔一致性系数(KCC)计算单个体素与周围26个体素的相似性。计算各组参与者全脑的平均ReHo值,然后将每个个体的ReHo值除以这个平均ReHo值。给定体素的ReHo值越大,意味着相邻簇内的局部时间同步程度越高;最后,使用8 mm的平滑核对ReHo脑图进行空间平滑,以减少空间噪声。

1.4 统计学方法采用IBM-SPSS 22.0软件进行统计学分析,采用单因素分析中的卡方检验和独立样本t检验,比较肝癌抑郁组和非抑郁组间人口学、一般临床资料及相关量表之间的差异,定性资料采用卡方检验,定量资料采用t检验,当P<0.05时有统计学意义;对每组的单个ReHo图进行了单样本t检验。为了确定组间ReHo差异,对两组的之间的ReHo图进行了双样本t检验。

2 结果

2.1 肝癌抑郁组与肝癌非抑郁组之间人口统计学及临床资料的比较本研究最终纳入肝癌患者48例,其中抑郁组21例,非抑郁组27例,两组患者之间的性别、年龄、教育年限、饮酒、吸烟、能否承担治疗费用、疾病知情情况、治疗方法、治疗次数及肝癌分期等均无统计学差异(P>0.05)。

表1 两组之间一般资料及相关量表评分差异

2.2 两组间ReHo分析结果经独立样本t检验结果分析,相比肝癌非抑郁患者,肝癌抑郁患者在双侧楔前叶、颞中回、小脑后叶、左侧额中回、右侧扣带回ReHo值显著降低,详见图3、表4;在左侧中央前回、海马旁回、岛叶、双侧前扣带回、额内侧回、右侧颞上回及海马的ReHo显著升高(P<0.05,Alphasim校正,Cluster >91),详见图1、表2。

图1 两组间ReHo减低的比较结果

图2 两组间ReHo增加的结果

表2 肝癌抑郁组和非抑郁组两组间ReHo差异脑区

3 讨论

ReHo是一种BOLD信号的测量方法,代表局部大脑区域神经元活动的同步性。本研究发现双侧楔前叶、颞中回、小脑后叶及左侧额中回ReHo值降低;左侧中央前回、海马旁回、岛叶、双侧前扣带回、额内侧回、右侧颞上回及海马ReHo升高。

楔前叶及前扣带回是静息状态下DMN和ECN的核心区域,DMN通常在没有任何任务休息状态下表现出显著的活动,而在执行任务时被关闭。执行网络(ECN)是任务网络之一,它参与调节其他认知和情感系统的运作。本研究显示肝癌抑郁组双侧楔前叶ReHo值降低,这与大多数研究一致[10],但也有相矛盾的研究发现:抑郁症患者楔前叶的激活增加,而在休息状态下的少数研究中发现楔前叶的激活降低[11],仍需我们扩大样本量继续研究。Respino M等[12]人研究显示,与对照组相比,抑郁组的前扣带回ReHo值显著升高,在本研究中双侧前扣带回ReHo值也显著升高,较高的ReHo与更好的执行功能有关,前扣带回中较高的ReHo可能是支持肝癌抑郁患者中特定执行功能所必需的一种补偿机制。额内侧回也是DMN重要区域之一,它在参与情感、决策和期望的过程中起着重要作用,我们的研究发现肝癌伴抑郁组双侧额内侧回ReHo升高,反映了该区域自发神经活动的局部同步性增强,这与大多数研究一致[13-14],这个区域的过度活跃可能是肝癌抑郁患者中认知情绪干扰的原因。在本研究中左侧额中回ReHo降低,这与在伴有躯体症状的抑郁症研究中结果一致[15]。本研究显示海马及海马旁回ReHo升高,多项研究也表明与健康正常组相比,抑郁症患者海马及海马旁回的ReHo值增加[12,16]。而海马及海马旁回也是DMN重要脑区之一,这些结果进一步说明DMN在抑郁症病理生理中起着重要作用。

中央前回在参与慢性疼痛障碍患者内脏感觉和运动信息的处理中发挥着重要作用,它属于大脑的躯体运动区,不伴任何疾病的单纯抑郁组患者双侧中央前回ReHo值升高[16],本研究发现肝癌抑郁组患者左侧中央前回ReHo值升高,但也有相矛盾的研究结果,右侧中央前回的ReHo值显著降低[15],我们推测可能是由于肝癌抑郁患者疼痛导致了中央前回自发活动的异常,但还需进一步研究证明。颞叶在情绪、记忆和心理活动的处理中起着重要作用。晚龄抑郁患者在颞上回(听觉网络的重要组成部分)表现出相对较高的ReHo,而该区域ReHo的增加被认为是抑郁症患者的代偿性再分配[12],与本研究中肝癌抑郁组颞上回ReHo增加结果一致。岛叶属于突显网络的一部分,抑郁症患者双侧岛叶ReHo值升高[17],本研究也显示左侧岛叶ReHo值升高,其原因可能是在回忆悲伤事件时,岛叶皮层的新陈代谢会增强,因此,岛叶ReHo值的增加可能是肝癌伴抑郁患者的潜在神经模式之一。抑郁症患者小脑局部脑活动显示ReHo降低,意味着神经活动不足,可能是因为肝癌抑郁患者对环境刺激的迟钝反应。

因此,肝癌伴抑郁症状患者默认模式网络(双侧楔前叶、海马及海马旁回、右侧颞上回)、执行网络(扣带回、额内侧回、额中回)、感觉运动网络(左侧中央前回、小脑)、突显网络(左侧岛叶)存在异常自发神经活动表现,可能与其神经病理学机制有关。

4 不足

本研究仍存在一些局限性。首先,由于这是一项横断面研究,这种横截面数据的使用限制了建立临床变量的时间关系和抑郁关系进行因果推断的能力。第二,相对较小的样本量和从一家医院登记的参与者可能会限制结果的普遍性。第三,我们只比较了患有和不患有抑郁症的肝癌患者不同脑区的脑功能变化,但没有将健康对照纳入我们的研究,这些限制可能会导致假阳性结果。因此,未来需要进行大规模的纵向研究,以研究患有抑郁症状的肝癌患者大脑区域的静息状态脑功能。