藤茶提取液对电离辐射损伤造血系统的防护作用研究

王志允　勾文峰　郭江红　许飞飞　李祎亮　侯文彬

摘 要：采用1，1-二苯基-2-苦基肼自由基（ DPPH） 和总抗氧化能力检测（ ABTS） 两种方法体外检测藤茶提取液的抗氧化能力;然后进行生存率实验，将40 只雄性C57BL/ 6J 小鼠随机分为照射组、照射+藤茶提取液低、中、高剂量组（0. 8 g/ kg、1. 6 g/ kg、2. 4 g/ kg） ，所有小鼠均进行致死剂量7. 2 Gy 照射，检测藤茶提取液对照射后小鼠的生存影响;随后在电离辐射损伤造血系统实验中将50 只雄性C57BL/ 6J 小鼠随机分为5 组：空白对照组、照射组、照射+藤茶提取液低、中、高剂量组，经4 Gy 全身照射后，观察藤茶提取液对电离辐射后小鼠脏器指数、造血指标等的影响，并测定肝脏中总超氧化物歧化酶（ T-SOD） 和谷胱甘肽（ GSH） 的变化。实验结果表明，藤茶提取液对DPPH 自由基清除率为74. 35%，对ABTS 自由基清除率为93. 14%，能够提高7. 2 Gy 照射下小鼠的生存率（ 照射组生存率为30%，低剂量组生存率为100%，中剂量组生存率为90%，高剂量组生存率为90%） ，并改善4 Gy 全身照射所导致造血系统损伤小鼠的脏器指数和造血指标，还能升高照射小鼠肝脏中T-SOD 活力以及GSH 的含量。藤茶提取液具有较强的抗氧化能力，能提高电离辐射后小鼠的生存率，并改善其引起的造血系统损伤，有望成为电离辐射导致造血系统损伤的中药防护剂。

关键词：藤茶提取液;抗氧化能力;造血损伤;电离辐射防护

中图分类号：R818 文献标识码：A

电离辐射损伤的防护是支撑国家公共安全体系建设的重要内容之一，随着电离辐射在医疗、工业、农业等多个领域的广泛应用，电离辐射损伤的防护越来越受到关注和重视。电离辐射往往会诱导产生大量自由基， 尤其是活性氧（ Reactiveoxygen species，ROS），这会导致机体的抗氧化系统失衡，产生急性损伤、免疫功能衰退等现象，然而相应的防护却仍缺乏行之有效的手段[1] 。造血系统对于电离辐射尤为敏感，造血系统的损伤常常是导致死亡的重要原因，而照射后造血功能的恢复与否则是电离辐射防护的关键所在[2] 。目前所应用的电离辐射防护药物往往存在如毒副作用大、功效单一等限制，难以有效的恢复机体功能，因此，寻找安全、有效的辐射防护剂已成为目前辐射领域研究的热点及难点[3] 。

中医药具有整体治疗的特点，在现代中医药发展进程中发现，中药能够对辐射引起的多器官损伤具有广泛保护作用[4] ;中医认为，辐射乃火热之邪，基本病机表现为伤阳耗气，不仅能干扰脏器功能，还能使机体气血亏虚，阴阳失调。目前，已发现清热类中药能清解热毒，对于电离辐射导致的损伤具有较好的保护作用[5-8] 。

藤茶（Ampelopsis grossedentata） 为葡萄科蛇葡萄属显齿蛇葡萄的干燥叶，其性凉，味甘、酸;能入脾、胃、肺经;分布于我国长江流域以南，在湖南、广东等地多作为茶饮，有清热解毒、润肺生津、健脾和胃等功效[9-10] ;现代研究表明藤茶具有抗氧化、抗炎等作用。藤茶提取物可通过升高小鼠体内超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、还原型谷胱甘肽（Reduced glutathione，GSH） 等相关抗氧化物的活性来阻止小鼠体内脂质的过氧化从而调节机体抗氧化系统平衡[11] ;同时藤茶提取物能够过抑制NF-κB 和MAPK 等信号通路抑制炎症反应来发挥抗炎作用[12] 。

本研究采用137 Cs γ 射线对小鼠进行全身照射建立电离辐射损伤造血系统模型，研究藤茶提取液对辐射损伤小鼠造血系统的防护作用，为藤茶在电离辐射防护等方面的应用提供實验依据。

1 材料与方法

1. 1 动物

90 只C57BL/ 6J 小鼠， 雄性， SPF 级， 体重（20±2）g（购自北京华阜康生物科技股份有限公司，生产批号：SCXK（京）2019-0008），饲养在中国医学科学院放射医学研究所的无特定病原体级实验动物中心， 动物许可证号： SYXK （ 津） 2019 -0002，相对湿度 40% ～ 60%，饲养温度 18 ～ 25 ℃ ，光明和黑暗每12 小时交替一次。

1. 2 药物与试剂

藤茶（购自湖南省郴州市永兴县湘阴渡街道石塘村，由天津市药物研究院周福军老师鉴定为葡萄科蛇葡萄属显齿蛇葡萄Ampelopsisgrossedentata 的干燥叶，生产批号为20200512）;1，1-二苯基- 2 -苦基肼自由基（1，1 -diphenyl- 2 -picrylhydrazyl，DPPH） 购自梯希爱（ 上海） 化成工业发展有限公司;奎诺二甲基丙烯酸酯（Trolox），为维生素E 类似物，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司; 总抗氧化能力检测试剂盒（ TotalAntioxidant Capacity Assay Kit with ABTS method，ABTS 法）以及BCA 蛋白浓度测定试剂盒（ 增强型）均购自上海碧云天生物技术有限公司;总超氧化物歧化酶（Total-superoxide dismutase，T-SOD）测试盒（ 羟胺法）、还原型谷胱甘肽（ Glutathione，GSH）测定试剂盒（微板法） 均购自南京建成生物工程研究所。

1. 3 照射条件

应用Gammacell 40 Exactor 137 Cs γ 射线照射源（加拿大Best Theratronics 公司） 对照射组以及照射+藤茶提取液低、中、高各剂量组小鼠进行全身照射，剂量率0. 99 Gy/ min。

1. 4 藤茶提取液的制备

应用加热回流法进行提取，精密称取藤茶50. 000 g（万分之一天平，美国奥豪斯公司），加入纯水1 000 mL（超纯水系统，Millipore 公司），煮沸提取半小时，过滤，将滤液放入烧杯中静置放凉，滤渣中再加入纯水1 000 mL，提取半小时，合并滤液，静置放凉后进行离心，5 000 r/ min 离心20min，上清液即为藤茶水提液。

1. 5 DPPH 法测定藤茶提取液抗氧化能力

精密称取1. 97 mg DPPH，加入25 mL 无水乙醇配制成浓度为200 μmol/ L 的DPPH 储备液，并避光保存。在96 孔板上按照浓度梯度顺序每孔加入 20 μL 不同浓度的藤茶提取液（以无水乙醇配制，最终浓度分别为 0、0. 25、0. 5、1、2、4、6、8μg/ mL），每个浓度设置3 个平行实验组，以等量的无水乙醇作为空白对照。以上每孔各加入180μL 浓度为200 μmol/ L 的DPPH 储备液，室温下避光静置孵育 30 min，使用酶标仪（Infinite F Plex酶标仪，瑞士Tecan 公司）测定各孔在517 nm 波长处的吸光度值，并计算藤茶提取液对DPPH 自由基的清除率：

式中，A1 为藤茶提取液的吸光度值;A0 为空白对照的吸光度值。

1. 6 ABTS 法测定藤茶提取液抗氧化能力

按照ABTS 法总抗氧化能力检测试剂盒说明书操作， 室温条件下， 提前12 ～ 16 h 预先配制ABTS 工作母液（将ABTS 溶液与氧化剂溶液1 ∶ 1等体积混匀），使用前用80%乙醇50 倍稀释配置成 ABTS 工作液。于96 孔板按照浓度梯度顺序依次在每孔中加入10 μL 不同浓度的藤茶提取液（以80%乙醇配制，最终浓度分别为0、0. 25、0. 5、1、2、4、6、8 μg/ mL），每个浓度设置3 个平行实验组，以等量的80%乙醇作为空白对照。以上每孔各加入200 μL ABTS 工作液，室温下避光静置5min，使用酶标仪测定其在405 nm 波长处的吸光度值， 并计算藤茶提取液对ABTS 自由基的清除率：

式中，A1 为藤茶提取液的吸光度值;A0 为空白对照的吸光度值。

1. 7 动物的分组及处理

生存率实验分组：40 只小鼠随机分为4 组，分别为照射组、照射加藤茶提取液低剂量组（0. 8 g/kg）、照射加藤茶提取液中剂量组（1. 6 g/ kg）、照射加藤茶提取液高剂量组（2. 4 g/ kg），每组10 只。

辐射损伤造血系统实验分组：50 只小鼠随机分为5 组，分别为空白对照组、照射组、照射+藤茶提取液低剂量组（0. 8 g/ kg）、照射+藤茶提取液中剂量组（1. 6 g/ kg）、照射+藤茶提取液高剂量组（2. 4 g/ kg），每组10 只。

1. 8 给药与照射

生存率实验：灌胃给药，按照小鼠体重以10mL/ kg 的剂量分别对藤茶提取液低剂量组（0. 8 g/kg）、中剂量组（1. 6 g/ kg）、高剂量组（2. 4 g/ kg）进行给药，同时照射组给予等量的水。在连续给药5天后，对照射组以及藤茶提取液低、中、高三个剂量给药组进行全身7. 2 Gy 的致死剂量照射。照射后，再连续给药7 天，期间记录小鼠的存活数量和存活天数，并进行分析。

辐射损伤造血系统实验：灌胃给药，按照小鼠体重以10 mL/ kg 的剂量分别对藤茶提取液低剂量组（0. 8 g/ kg）、中剂量组（1. 6 g/ kg）、高剂量组（2. 4 g/ kg）进行给药，同时空白对照组与照射组每天给予等量的水。给药5 天后，对照射组以及藤茶提取液低、中、高三个剂量给药组进行全身4Gy 的照射以建立辐射损伤造血系统模型。照射后连续给药7 天，期间观察小鼠状态变化，7 天后，处死小鼠并测定相关指标。

1. 9 生存率分析

照射后，每天记录各组实验小鼠的存活情况。照射后第30 天处死全部存活小鼠，并对实验小鼠的存活率和存活天数进行数据分析。

1. 10 外周血指标检测

照射后第7 天，经眼球摘除法收集小鼠血液于含有乙二胺四乙酸二钾（ EDTA-K2） 的抗凝管中，應用全自动血液分析仪（BC-2800vet 全自动血液分析仪，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）对血样进行检测，记录包括血液红细胞数、白细胞数、血小板数、中性粒细胞数以及淋巴细胞数等各项指标的变化。

1. 11 股骨骨髓有核细胞数目检测

取小鼠单侧股骨，用无菌注射器抽取1 mL 预冷的PBS 液，并轻轻插入股骨的骨髓腔，缓慢冲出骨髓细胞（骨内的软红色组织） 并收集，直到所有的红色骨髓被移除，观察到骨骼颜色为白色为止。将收集到的骨髓细胞悬液置于冰上并摇匀，经200目筛网过滤后，应用全自动血液分析仪，检测股骨骨髓有核细胞数目。

1. 12 脏器指数计算

于照射后第7 天，取血前称量各组小鼠体重，脱颈处死后摘取各组的胸腺、性腺、胰腺、脾、肺、肾等脏器并称重而后计算脏器指数：

脏器指数=脏器质量（g） / 小鼠质量（g）

1. 13 T-SOD 活力和GSH 含量检测

照射后7 天，摘取各组小鼠的新鲜肝脏，并从中准确称取40 mg，按照重量体积比（ g ∶ mL） =1 ∶ 9 的比例加入预冷的生理盐水（0. 9%）360 μL，在冰水浴的条件下，进行机械匀浆，制备成10%的匀浆液，3 000 r/ min 离心10 min，取上清液分装待测。并应用BCA 的方法测定肝脏组织中的蛋白浓度，按照试剂盒说明书进行T-SOD 活力与GSH含量的测定。

1. 14 统计学处理

实验数据采用Graphpad Prism 8. 0. 1 统计分析软件进行数据处理与分析，对数据结果进行组间两两比较，采用t 检验或方差分析进行统计学分析，其中p<0. 05 表示有显著性差异，p <0. 01 表示有非常显著性差异。

2 结果

2. 1 藤茶提取液的体外抗氧化能力检测

DPPH 和ABTS 是常见的评价亲脂性和亲水性物质抗氧化能力的检测方法，因此我们运用这两种方法对藤茶提取液的抗氧化能力展开检测，结果示于图1。在DPPH 检测藤茶提取液的抗氧化能力实验中，随着藤茶提取液浓度的增加，其对DPPH 自由基的清除率也随之升高，并在1 μg/ mL的浓度下趋于稳定， 此时的自由基清除率为69. 7%，而对照Trolox 对应的自由基清除率为83. 87%。结果表明，藤茶对DPPH 自由基的清除率在相同浓度下虽然不如阳性对照Trolox，但仍具备一定的自由基清除能力（图1A）。

为了验证藤茶的抗氧化能力，我们又采用了ABTS 法测定藤茶的抗氧化能力，随着藤茶提取液浓度的增加，其对ABTS 自由基的清除能力逐渐增加直至整体趋势最终趋于平缓，呈现出了较为明显的量效关系（图1B）。和DPPH 自由基清除率相比，藤茶提取液对ABTS 自由基的清除率更强，当样品浓度为4 μg/ mL 及以上时，藤茶提取液的清除率逐渐趋于稳定，达到了90. 9%，此时，对照Trolox 的清除率为96. 9%。

通过DPPH 和ABTS 两种方法测定藤茶提取液的抗氧化能力，可以发现，相比之下，藤茶提取液对水溶性自由基ABTS 的清除率更好，而对脂溶性的自由基DPPH 的清除率较低，说明藤茶提取液在体外具有着较强的水溶性自由基清除能力来发挥抗氧化作用。

2. 2 藤茶提取液对致死剂量照射下小鼠生存率的影响

在致死剂量（7. 2 Gy） 照射后，可以观察到小鼠出现了皮毛干枯、食欲减退、行动迟缓等表现，从照射后第11 天开始，照射组小鼠开始出现了死亡，并在随后的几天内出现了死亡持续（见图2）;与照射组相比，照射+藤茶提取液低剂量组、中剂量组、高剂量组的小鼠死亡数目均有所减少，其中低剂量组的生存率为100%（图2A，p<0. 01），中剂量组和高剂量组的生存率为90%（图2B 和C，p <0. 01），而照射组的生存率最终为30%，相比之下，藤茶提取液低、中、高劑量组的生存率均明显提高且差异非常显著。Kaplan Meier 生存分析（图2A～ C 中虚线） 显示，照射组的中位生存时间为16天，低中高各个剂量组的中位生存时间为30 天，由此可见藤茶提取液能够显著延长致死剂量照射下小鼠的存活时间，提高生存率。

2. 3藤茶提取液对照射后小鼠外周血指标的影响

造血系统对辐射极为敏感，我们对照射后各组小鼠外周血的血常规指标展开检测，结果如图3所示。由图3 可见，与空白对照组相比，经4 Gy137 Cs γ 射线全身照射后，照射组的小鼠外周血中的红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白含量、淋巴细胞百分比以及血小板计数显著减少（图3A ～ E，p<0. 01），而中性粒细胞百分比增加非常显著（图3F，p<0. 01）;与照射组相比较，照射后，藤茶提取液各剂量组的小鼠外周血中的红细胞计数、白细胞计数以及血红蛋白含量相比之下均有了明显的增加（图3A～ C，p<0. 05），但是藤茶提取液各剂量组小鼠外周血中的淋巴细胞百分比以及血小板计数没有明显的改变（图3D～ E）。

与照射组比较，中性粒细胞的百分比在藤茶提取液低剂量给药的情况下没有显著性的降低，但随着给药剂量的增加，中、高剂量组的中性粒细胞百分比下降明显，且差异显著（图3F，p<0. 01）。

综合外周血指标的变化，发现藤茶提取液能够显著改善照射后外周血的红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白含量以及中性粒细胞百分比，但对于外周血中的淋巴细胞百分比与血小板计数没有明显的改善作用，说明藤茶提取液能够有效的改善且部分恢复辐射对于造血系统的损伤，具有一定的辐射防护作用。

2. 4 藤茶提取液对照射后小鼠脏器指数的影响

组织的变化往往一定程度上反映着辐射对机体的损伤程度，所以我们对照射后小鼠体内各部位脏器的脏器指数展开研究，结果如图4 所示。图4 结果显示：与空白对照组相比，经4 Gy 全身照射后，照射组小鼠的脏器均有不同程度的损伤，小鼠的脾脏指数和胸腺指数有了非常显著性的降低（图4A，4D，p<0. 01），说明照射对发挥造血功能的主要脏器造成了较为明显的损伤;同时，小鼠的肾和性腺等脏器在照射后也有一定程度的损伤。

与照射组相比，藤茶提取液给药的各个剂量组当中，中剂量组给药的脾脏指数和胸腺指数有显著升高（图4A，4 D，p<0. 05），说明藤茶提取液对辐射损伤的主要造血脏器如脾脏、胸腺有一定的保护作用，但对其他脏器如肺、肾、性腺、胰腺等，无明显的保护作用（图4B、C，E、F）。

2. 5 藤茶提取液对照射后小鼠股骨骨髓有核细胞数的影响

辐射往往会造成骨髓造血细胞的凋亡和坏死，因此我们对照射后小鼠的股骨有核细胞数进行检测，结果如图5 所示。图5 结果显示：与空白对照组相比，照射组的股骨骨髓有核细胞数显著降低（p <0. 05），说明照射对于小鼠的股骨骨髓有核细胞造成了严重的损伤。与照射组相比，藤茶提取液各个剂量组的股骨骨髓有核细胞数均有一定的增长， 其中高剂量的增加具有显著性（ p <0. 05），证明了藤茶提取液能够缓解照射导致的小鼠骨髓造血细胞损伤，具有一定的辐射防护作用。

2. 6 藤茶提取液对照射后小鼠肝脏中T-SOD 活力和GSH 含量的影响

为验证藤茶提取液是否在体内也能发挥抗氧化能力，清除辐射产生的自由基以达到辐射防护的效果，首先检测了小鼠肝脏中T-SOD 活力，结果示于图6A。由图6A 可见，与空白对照组相比，照射组小鼠肝脏中的T-SOD 含量显著性下降（ p <0. 01），说明照射后，由于水在小鼠体内电离产生了大量自由基导致小鼠体内抗氧化酶的含量下降明显，损害了机体的氧化还原平衡，进而导致机体损伤严重。与照射组相比，藤茶提取液的各个剂量组均能够显著升高小鼠肝脏中T-SOD 的活力，其中低剂量组的恢复效果最为显著（p<0. 01）。

随后，又对小鼠肝脏中的GSH 含量进行了检测，结果示于图6B。由图6B 可见，与空白对照组相比，照射组的小鼠肝脏中GSH 含量下降显著（p<0. 01），说明了照射后，小鼠肝脏中的非酶性抗氧化物含量也受到了严重影响，而与照射组相比，藤茶提取液的各个剂量组均能升高小鼠肝脏中的GSH 含量，其中中剂量组小鼠肝脏中的GSH 含量恢复最为明显（p<0. 05），具有显著性差异。

上述实验结果说明，藤茶提取液能够提高机体的T-SOD 活力与GSH 含量，增强机体的抗氧化能力，从而清除辐射产生的大量自由基，有效减弱辐射所导致的肝脏损伤。

3 讨论

电离辐射的本质是一种能量[13] ，由射线（ X射线/ γ 射线） 或者粒子组成，当生物机体受到电离辐射后往往会导致急性放射损伤，这是一种由短时间内高剂量照射全身或部分机体而引起的疾病，造血系统损伤就是其中的代表性疾病之一[14-16] 。

针对当前电离辐射的应用前景以及可能带来的辐射损伤，目前对于急性放射损伤的药物很少，这其中最具代表性的就是氨磷汀（WR2721）[17-18] ，但这类药物往往具有较大的毒副作用（呕吐、恶心和低血压等）[14，19] ，严重影响了临床应用，所以寻找新的辐射防护药物的要求已经越来越迫切。

中药是以中国传统医药理论来指导采集、炮制、制剂，说明作用机理，并指导临床应用的药物，具备药源广、毒性低、多靶点、多层次治疗的优点，因此越来越多的科研工作者将目光转向这一领域，并发现了中药在辐射防护这一领域的广大应用前景[8，20-21] 。研究发现，许多清热类中药在辐射损伤的研究中具有显著的防护效果，如白鲜皮[5] 、芦荟[6] 、黄杞叶[7] 等等。

藤茶能清热解毒、润肺生津、健脾和胃，且具有着一定的抗氧化作用， 体外抗氧化實验证明[22] ，藤茶能够有效的清除自由基，因此，我们推断藤茶能够清除体内电离辐射所产生的大量自由基，发挥一定的保护作用。

本实验对小鼠进行致死剂量照射（7. 2 Gy），生存率实验证实藤茶提取液能显著延长小鼠存活时间，表现出了良好的辐射防护效果。

众所周知，造血系统对辐射极为敏感，当机体遭受电离辐射时，最先发生变化的就是血液学改变[23] 。为了验证藤茶提取液能否对造血系统发挥辐射防护作用，我们采用4 Gy 的全身照射来构建辐射损伤造血系统模型，研究结果显示，在照射后，照射组小鼠外周血的血常规指标有着显著的变化[7，23-27] ，而与照射组相比，藤茶提取液的给药组具有较为明显的改善。此外，我们还统计了小鼠的脏器指数，发现在照射后，除了小鼠的主要造血脏器如脾脏和胸腺的脏器指数发生了显著性的下降[24] ，其余脏器指数如肺、肾、性腺、胰腺等脏器指数没有明显变化，说明只有小鼠的造血系统相关的脏器受到了严重损害，其余脏器目前表现还不明显;但是藤茶提取液的给药组的脾脏和胸腺脏器指数相对于照射组来说，是有明显的升高的，说明藤茶提取液能够恢复照射后小鼠的造血脏器的功能，缓解照射对造血脏器的损伤。

骨髓是机体最主要的造血器官，在照射后，小鼠股骨骨髓有核细胞数明显减少[7，25-26] ，说明照射已经严重损坏了机体的造血功能，相比之下，藤茶给药组能够升高照射后的股骨骨髓有核细胞数，恢复机体的造血功能。

T-SOD 与GSH 是机体中重要的还原剂，多在肝脏中参与机体的代谢进程，能够在一定程度上反映机体抗氧化体系的功能状态。T-SOD 可减轻由辐射产生的大量自由基引起的氧化损伤，提高机体抗氧化能力[27-28] ;而GSH 能够还原体内有害的过氧化物来保护机体[22，27] 。研究结果显示，藤茶给药组能够缓解照射后小鼠肝脏中T-SOD 与GSH 含量的下降，说明藤茶提取液能够发挥抗氧化作用，清除辐射所产生的自由基来发挥防护的能力[22，29] 。

综上所述，藤茶提取液具备一定的抗氧化能力，能够提高致死剂量照射下小鼠的生存率与中位生存时间，并能够缓解辐射导致的造血系统损伤，表现出一定的辐射防护能力，为中药在辐射防护领域的开发与应用提供实验依据，促进中药的现代化应用与发展;但是由于辐射损伤造血系统的机制复杂，影响因素繁多，所以藤茶具体发挥辐射防护作用的有效成分以及相关的作用机制，还有待进一步深入研究。

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