治疗冷凝素病的新药C1s补体抑制剂—Sutimlimab

戚栋铭1,杨君义2

(1南昌大学玛丽女王学院南昌大学,江西 南昌 330000;2临沂市中心医院,山东 临沂 276000)

冷凝集素病 (Cold agglutinin disease,CAD)是一种临床少见的由补体经典途径介导的一种明确的、克隆性的低级别的骨髓淋巴增生性疾病,主要以自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic anemia,AIHA)为特征[1],通常由免疫球蛋白M抗体(冷凝集素)与红细胞结合并固定补体引起。目前,CAD无明确的统一治疗方案,主要包括药物治疗和非药物治疗。临床常用的药物中,传统类固醇药仅在高不可接受的剂量下有效;B细胞靶向药物主要包括利妥昔单抗,其单药或是联合苯达莫司汀或氟达拉滨或硼替佐米治疗,具有一定的疗效。虽然利妥昔单抗与细胞抑制剂的组合增加了反应率和反应持续时间,但利妥昔单抗不但会消耗正常B细胞,导致机体免疫功能低下,且有在一年内疾病复发的高风险,并常伴随着明显药物毒性的不良反应[2],用药过程中需要及时监测其药物不良反应,以及时调整治疗剂量,尤其当治疗过程中出现对病人弊大于利的情况时,需及时停用。因此,其临床应用也具有一定的局限性。此外,目前已上市的C5抑制剂依库珠单抗,也是一种可选择的CAD药物[3-4],但经其治疗后血红蛋白上升的水平有限。非药物治疗措施主要包括输血、血浆置换、脾切除及注意保暖等,临床疗效也不尽人意,尤其是反复输血有异体免疫或铁超载的风险。因此,开发新的治疗CAD的药物是临床所迫切需要的。

Sutimlimab是一种靶向降低补体因子C1s水平的人源化单克隆抗体,通过与C1s的蛋白质结合抑制补体,在人体免疫系统中补体是一种活性蛋白系统,在CAD发病过程中促进红细胞的破坏[5],美国食品和药物管理局(FDA)于2022年2月批准用于治疗成人CAD。本文从Sutimlimab治疗CAD的作用机制、药动学、临床研究、安全性等方面作一介绍,旨在为临床应用提供参考。

1 药动学与作用机制

Sutimlimab可以选择性靶向和抑制经典补体途径中最上游成分C1,通过阻断C1s来抑制免疫系统中补体激活的级联反应,并抑制CAD中C1激活的溶血,从而减少以巨噬细胞对红细胞的吞噬为主的健康红细胞的异常破坏[2,5]。在60 mg/kg至100 mg/kg的静脉输注剂量范围内,Sutimlimab的血药浓度按比例增加,连续用药后7周达到稳态。表观分布容积为5.8 L,消除半衰期为21 d,血浆清除率为0.14 L/d。性别、年龄、种族、轻中度肾功能损伤对其药动学参数无明显影响。目前,未在终末期肾功能损伤或严重肝功能损伤的患者中进行研究。

2 临床疗效评价

NCT03347396[6]是一项多中心开放单臂Ⅲ期临床试验。试验选取了24例血红蛋白≤10 g/dL、总胆红素水平高于正常水平以及前6个月输血次数≥1的CAD患者。患者在第1天和第7天依据体重静脉注射给药6.5 g(<75 kg)或7.5 g(≥75 kg),之后每两周输注1次,治疗周期为26周。与治疗前相比,治疗期间患者的住院次数减少了3.3倍,同时输血用量也有所减少。显示Sutimlimab能有效减少患者的住院与输血负担。

NCT03347422[7]是一项为期26周(A部分)的随机、双盲、安慰剂对照、具有开放标签扩展(B部分)的Ⅲ期临床试验。试验选取42例血红蛋白≤10 g/dL、胆红素高于正常水平,不依赖输血的CAD患者,随机分配至Sutimlimab组(22例)或安慰剂组(20例),患者在第0天和第7天依据体重静脉注射给药(同上),之后每两周输注一次。试验的主要终点是在避免输血和CAD治疗情况下评估时间点(23、25、26周)Hb增加≥1.5 g/dL的患者比例;次要终点包括溶血标志物、慢性疾病治疗疲劳功能评估 (FACIT-Fatigue) 和药效学(PD)结果。试验显示:Sutimlimab组共有16名(73%) 患者符合主要终点标准,安慰剂组仅有3名(15%);Sutimlimab 组1名(5%)患者、安慰剂组有4名(20%)患者从第5周到第26周接受了输血。同时,Sutimlimab组增加了平均血红蛋白水平和 FACIT疲劳,并在第1周时使平均胆红素正常化;Sutimlimab组也改善了其他溶血标志物,降低了乳酸脱氢酶水平和网织红细胞计数,并增加了结合珠蛋白水平。从药效学结果来看,在Sutimlimab组中,随着经典途径活性(Wieslab)和CH50水平降低,对贫血、溶血和疲劳等症状的改善效果接近标准化C4水平或完全的经典途径抑制。试验提示Sutimlimab能迅速停止溶血,显著增加Hb,改善患者生活质量。

3 安全性评价

在NCT03347396[6]试验中,24名患者中有22名(92%)共发生124起不良事件,7名患者(29%)共发生16起严重不良事件。最常见的不良事件是感染(54%)、胃肠道疾病(33%)和一般疾病或给药部位状况(29%)。大多数不良事件的严重程度为1级或2级。在23例感染中,报告最多的是胃肠炎、鼻咽炎及上呼吸道感染。尽管2名(8%)患者报告了严重感染,但没有发生脑膜炎球菌感染,也没有确定是与Sutimlimab直接相关的严重感染。研究期间也没有患者发生血栓栓塞。3名患者出现了提示可能与Sutimlimab相关的超敏反应不良事件,其中2名患者报告了输液反应,1名患者出现红斑;这些事件的严重程度为1至2级。尚没有对 Sutimlimab治疗产生严重过敏反应的不良事件。2名患者因与Sutimlimab无关的原因终止了研究。试验过程中发生了1例死亡,研究者评估为与Sutimlimab无关,并归因于研究第一个月新诊断的肝癌。

综上所述,目前临床可选择应用于治疗CAD的药物不多,主要包括:B细胞靶向药物及补体抑制剂。利妥昔单抗单药或联合药物治疗,疗效有限;而补体抑制剂的研究具有一定应用前景,可能是今后治疗CAD的方向。Sutimlimab能有效减少CAD患者因溶血导致的输血需求,是一种有效且耐受性良好的治疗方法。但目前应用于临床尚处于初步阶段,长期的补体抑制可能加重感染风险。为确保CAD患者获得最有效、安全治疗,还需进一步去评估其疗效及安全性,筛选适用人群。此外,Sutimlimab也可能成为自身免疫性疾病的潜在药物。