代谢相关脂肪性肝病合并结直肠息肉的研究进展*

王酥艺 许权威 施维群 倪 伟

1.杭州师范大学附属医院(临床医学院、口腔医学院)(浙江 杭州,310002) 2.浙江中医药大学附属第二医院 3.杭州师范大学附属医院

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤,相关数据显示在全球恶性肿瘤发病率中,CRC的发病率居男性第三位,女性第二位,死亡率也高居不下[1],CRC现已成为我国快速增长的恶性肿瘤之一。大多数CRC由癌前病变转变而来,研究表明,几乎所有CRC都起源于腺瘤性结直肠息肉(CRA)[2],而从CRA发展至CRC通常需要10年左右,故为CRC的二级预防提供了充足的时间,因此关注CRA发生的危险因素,有助于预防和早期发现CRA,从而降低CRC的发病率和死亡率[3]。

近年来,越来越多的研究表明CRA与代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)有着诸多共同的高危因素[4]。2020年,国际专家组发布MAFLD新定义的国际专家共识声明[5],提出新的MAFLD诊断标准:基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪性肝病,同时满足以下3项条件之一:超重/肥胖、2型糖尿病(T2DM)、代谢功能障碍。代谢功能障碍的定义为至少存在以下情况中的两项代谢异常风险因素:腰围增大、高血压、血脂异常、糖尿病前期、胰岛素抵抗(IR)、亚临床全身性炎症状态(血液超敏C反应蛋白升高)[6],中华医学会肝病学分会也发表立场声明认可该新定义。研究表明,MAFLD的各组分与CRA的发生也有着密切联系,例如脂肪性肝病、肥胖、高血压、糖尿病等[7],虽然相关的发病机制尚未完全被证实,但二者之间的关系值得引起临床各学科的重视与进一步研究。

1 MAFLD与CRA的关系

MAFLD是基于非酒精性脂肪性肝病提出的新概念,它将代谢功能障碍列为肝病的重要病因,能够更好地定义MAFLD患者群体,并有助于新治疗的转化途径,同时也有越来越多证据表明MAFLD的肝外并发症远超过其肝脏本身的疾病,大量研究结果均显示MAFLD与CRA、CRC的发生存在密切关系。脂肪性肝病是由于各种原因导致肝内脂肪堆积过多的一种综合征,并不是一种独立疾病。徐林发等[8]的研究表明脂肪性肝病发病年龄段要早于代谢功能障碍的患者,因此推测脂肪性肝病有可能加重代谢紊乱,促进代谢相关疾病的发生,从而促进CRA的发生,同时重度脂肪性肝病患者发生CRA的风险远高于轻、中度脂肪性肝病患者,这可能提示患CRA的风险与肝细胞脂肪变性的程度有关,但这一猜想还需要大量数据及动物实验来证实。张鹏等[9]以CRA患者作为观察组,非CRA患者作为对照组,比较两组患者血脂水平,观察组患者的TC、TG、LDL-C水平均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);比较两组患者肝功能,观察组患者ALT、AST、UA水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);对CRA的危险因素进行多因素Logistics回归分析,结果显示脂肪肝是CRA发生的独立危险因素。同时国外有研究发现脂肪肝可以影响CRA发生的解剖位置[10],其中的机制尚待进一步研究。

2 肥胖与CRA的关系

肥胖导致CRA发生发展可能与肥胖者的脂肪组织增多、分泌多种细胞因子有关,反映肥胖的指标包括体质指数、体脂肪率、内脏脂肪面积等[11]。目前一些研究得出结论,腰围是比BMI更能预测CRC风险的指标,这表明中心性肥胖与CRC的发生关系更为密切[12]。Kang等[13]发现内脏脂肪面积是CRA的独立危险因素,而最直观反映内脏肥胖的指标为内脏脂肪面积。崔莲等[11]通过回顾性研究分析显示,内脏型肥胖者较内脏脂肪面积正常者CRA检出率升高(P<0.01),为内脏脂肪面积正常者的3.2倍,差异有统计学意义(P<0.05)。

脂肪组织同时也是一个动态的内分泌器官,它能产生多种脂肪因子,脂肪因子可能介导脂肪、免疫和上皮细胞之间的细胞对话,导致息肉形成,并最终导致癌症的发生[14]。随着内脏脂肪的增多,包括IL-6、瘦素和肿瘤坏死因子α(TNF-α)在内的促炎脂肪因子的释放也会增加,而如脂联素等抗炎脂肪因子释放会减少[15]。Comstock等[14]的一项研究检测血清脂肪因子(包括脂联素、瘦素、IL-6、TNF-α和IP-10),结果显示均与CRA的发生具有一定的关系。

3 T2DM是CRA发生的危险因素

T2DM作为临床常见的慢性代谢性疾病,它除了可引起血管及神经病变外,还与恶性肿瘤的发生有着密切的关系[16]。T2DM患者恶性肿瘤的发病率显著高于一般人群。T2DM患者中CRC患病率为1.3%～1.5%,高于人群平均水平[17]。T2DM增加CRC患病风险的机制尚未十分明确,目前认为可能是与长期IR、高胰岛素和高血糖等相关[18]。

Suh等[19]通过建立对照组实验,探讨T2DM患者与非T2DM患者在CRA患病率方面的相关性研究中证实,T2DM患者中CRA的比例高于非T2DM患者(62.8%vs53.6%),糖尿病患者的息肉比非T2DM患者的数量更多,侵袭性也更强。而徐春艳等[20]则是在CRA患者中,统计合并T2DM患者数量,纳入无合并T2DM患者作为对照组,结果显示合并T2DM的CRA患者,结肠和直肠同时检出息肉的比例为55.2%,明显高于对照组;多发息肉(≥2个)的比例及病理结果提示为CRA的比例均明显高于对照组。吴建波[21]的实验同样是以患CRA合并T2DM的患者作为研究对象,结果显示合并T2DM的患者不仅在息肉数量上多于对照组,同时息肉在左半结肠、息肉直径<1 cm的患者比例较高,差异有统计学意义(P<0.05),且以CRA为主。以上结果提示T2DM对CRA的发生、发生部位以及数量等均有一定的影响,T2DM是CRA的危险因素。

除此之外,Huang等[22]的研究结果显示,息肉组与无息肉组的糖化血红蛋白水平差异有统计学意义,或许糖化血红蛋白也与CRA的发生发展具有一定关联,但糖化血红蛋白仅反映近2～3个月的血糖水平,CRA的形成却是一个长期的过程,这二者之间的关系还有待进一步探索。

4 代谢功能障碍与CRA的关系

现有研究证实代谢功能障碍和CRA之间具有一定的联系,而MAFLD和代谢功能障碍的相关组分高度重合,如中心性肥胖、高血压、超敏C反应蛋白(hsCRP)增高的炎症状态、IR等[23]。通过多变量分析发现,当CRA中同时存在3种及以上代谢功能障碍的成分时,在统计学上CRA的发生与代谢功能障碍就存在显著的相关性[24]。

4.1 高血压与CRA的关系 高血压可兴奋交感神经系统,作用于肠道则可使得肠道黏膜通透性增加以及菌群失调[25],其导致CRA发生或与肠道菌群有关。高血压患者肠道内,产短链脂肪酸的细菌数量明显减少,而产短链脂肪酸能有效地抑制炎症反应,提高肠道黏膜的的免疫功能,当其缺乏时会不同程度地影响肠道环境代谢和炎症水平[26]。此外,肠道中的有益菌可通过抑制氨基酸降解、促进肠道黏膜更新等来维持肠道上皮的完整性,而链球菌等致病菌则可介导炎症反应,从而促进息肉的形成与发展[27]。马晓雷等[28-30]通过收集行电子肠镜检查患者,将其分为CRA组与对照组,结果得出CRA患者患高血压的概率均大于对照组,差异有统计学意义。

4.2 hsCRP与CRA的关系 hsCRP是一种急性炎症反应标志物,它的水平与大肠杆菌密切相关,现有的研究证明大肠杆菌和血浆炎性因子促进结直肠腺瘤细胞向癌细胞的转化,其方式与腺瘤-癌序列完全相同[31],动物模型也表明,持续的炎症状态可能易发生CRC。吴礼浩等[32]进行结直肠内镜检查的患者作为观察对象,将其分为腺瘤组和对照组,均空腹采静脉血查hsCRP,结果显示腺瘤组hsCRP水平明显增高(P<0.05),差异有统计学意义。Chiu等[33]的研究中显示,腺瘤组患者CRP水平明显高于对照组,同时该项研究中也表明血浆CRP水平存在性别差异,男性与CRP水平升高有关,而女性显示无明显的关系,且不受年龄差异的影响。

4.3 IR与CRA的关系 多项研究表明,IR通过上调胰岛素样生长因子、转化生长因子(TGF)、核因子-κB(NF-κB)等的表达进而影响相关基因的转录、激活环氧合酶-2,影响前列腺素(PG)的合成等途径参与CRC的发生[34]。动物实验显示,IR小鼠的血清中结直肠上皮细胞VCAM-1的含量显著升高,且CRA的发生率较无IR组小鼠也有升高[35]。成纤维细胞生长因子19(FGF19)能够调节胆汁酸、糖脂和维生素D的代谢,并对胰岛素敏感和葡萄糖代谢产生影响,研究显示,FGF19在CRA中表达升高[34]。胰岛素样生长因子-1(IFG-1)水平在IR患者中显著升高[35],在CRA的无创诊断中具有一定意义。宗蕾等[36]选取已诊断为CRA的患者为实验对象,通过测定IR及其相关因子水平,结果显示CRA组IR的百分比明显高于对照组,IFG-1和TGF-α的水平也明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),同时NF-κB表达升高,进而促进了CRA的发生。秦邈等[37]的研究中也证实了这点,同时还提出性别是单发息肉发生的独立影响因素,这或许与雌激素作用于胆汁酸和胰岛素调节系统,继而作为保护性因素降低CRC的发生率有关[38]。

4.4 血脂异常和CRA的关系 研究发现血脂异常引起CRA发生发展可能的机制主要有高脂饮食、肠道菌群失调、炎症介质激活等。高脂饮食、饮酒等都可以导致血脂异常,高脂血症可导致肠道微生物菌群失调、诱发炎症反应、降低肠道免疫,进而促进肠黏膜细胞增生或异常增殖[39]。不同血脂成分在CRA的发生发展中的作用不同,研究显示CRA患者的甘油三酯、LDL-C以及TC水平明显升高[40]。

研究指出,高甘油三酯与CRA的发生密切相关,而TC及LDL-C的增加与CRA的发生无显著关系[41]。同时也有研究进一步指出,血脂中甘油三酯水平的升高与CRA的发生成正比,而高密度脂蛋白与CRA的发生成反比[42]。武良琴等[43]的研究则是将结直肠息肉患者按照息肉的类型分为腺瘤性息肉组、增生性息肉组、炎性息肉组,同时纳入对照组,检测各组患者血脂水平,结果显示息肉组患者的LDL-C、TC、载脂蛋白B(Apo B)等水平均明显高于对照组,HDL-C水平则低于对照组;进行两组间对照,结果显示腺瘤性息肉组患者LDL-C、TC、TG、Apo B水平均明显高于增生性息肉及炎性息肉组。以上结果均提示血脂异常与CRA的发生相关,改善血脂水平或能有效控制CRA的发生。

5 讨论

结直肠息肉是消化系统的常见疾病之一,其中CRA是最易发展为CRC的一类息肉。CRA作为CRC的癌前病变,早筛查、早诊断和早治疗对患者与社会都具有重要意义。而CRA患者的临床表现缺乏特异性,在早期不易发现,结肠内镜检查被认为是CRC、CRA早期发现的最佳办法,CRC的治疗以手术切除为主的综合治疗为主,所以通过早期发现并在结肠内镜下切除癌前息肉可以在很大程度上降低CRC发病率[44]。

CRA的发病率与死亡率逐年攀升,并呈年轻化趋势,这值得医务人员的高度重视。MAFLD新定义与CRA的关系应得到临床各学科的关注,MAFLD将脂肪肝合并超重/肥胖、T2DM和代谢综合征纳入诊断标准,使得其与CRA的发生在代谢相关因素的联系更为紧密,脂肪性肝病合并代谢相关因素与CRA发生的关系更加清晰,临床各专科应考虑尽可能地纳入更多与CRA发生发展相关的指标,分析其演变成为CRC的危险因素,从而识别CRA、CRC的高危人群,早期防治,降低CRA、CRC的发病率。建议患有包括脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症等各组分在内的MAFLD患者应及早进行结肠内镜筛查。

目前在MAFLD的实际诊疗过程中,医护人员对其预后和自然转归的认知不足造成诊疗不规范,导致患者主动就医率低,诊治的依从性差[45]。虽然CRC为消化系统疾病,但着眼MAFLD,除了消化内科、肛肠科以外,肿瘤科、肝病科、内分泌科、代谢病中心、心血管内科等多学科医护人员均应正确认识MAFLD与CRA、CRC的关系,并及时向患者做好健康宣教,MAFLD患者应早期进行结肠内镜检查,排查CRA、CRC。