基于“肝肾同源”理论探讨雌激素缺乏对绝经后女性MAFLD的影响*

谢 露 刘光伟 郭会军

1.河南中医药大学第一临床医学院 (河南 郑州,450000) 2.河南中医药大学第一附属医院肝胆脾胃科 3.河南中医药大学第一附属医院艾滋病研究中心 4.河南省病毒性疾病中医药防治重点实验室

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)曾用名为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),是指由代谢功能紊乱包括超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等引起的肝细胞发生脂肪变性的肝脏疾病[1]。流行病学调查发现,MAFLD具有显著的性别差异,育龄期妇女MAFLD发病率及严重程度明显低于男性,但绝经后女性发病率明显升高[2]。一项横断面研究结果显示,45岁以下女性NAFLD患病率为5.3%,随着年龄增长,45～55岁的患病率上升至18.8%,55岁以上的女性患病率高达为27.8%。女性绝经后,由于卵巢功能衰退,雌激素水平降低,代谢功能也发生明显的变化[3]。研究发现,女性绝经后体内雌激素缺乏会导致胰岛素抵抗、内脏脂肪含量增加以及炎症反应等代谢异常风险的增加,从而加重肥胖、心血管疾病以及肝病的发生风险[4]。

肾为先天之本,在人体生长壮老已过程中发挥着重要作用。《素问·上古天真论篇》中讲到“七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通”,肾为天癸之源,冲任之本,女性绝经后,肾气逐渐衰少,冲任虚损,引起体内精微物质衰竭,功能下降。中医学理论认为“肝肾同源”,二者精血相生,阴液相互滋养,《医宗必读》中提及“东方之木,无虚不可补,补肾即所以补肝。”肝阴肝血充足,疏泄功能正常,使得气血津液畅达而不郁滞;肾又为水之下源,能够蒸腾气化以调节水液代谢,使痰湿不滞留于肝脏而引发MAFLD。因此,肝病可以通过调理肾脏达到补肾调肝的目的。本文基于肾虚引起的雌激素缺乏并结合“肝肾同源”理论,探讨雌激素缺乏在绝经后女性MAFLD中的理论机制,为中医药诊治绝经后女性MAFLD提供借鉴。

1 肾虚水停、脂浊积聚是关键病机

MAFLD中医归属于“肝癖”“痰浊”“肥气”等范畴,《灵枢·五癃津液别篇》中指出:“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓,而下流于阴股。”认为膏脂乃饮食物所化生,是濡养机体的主要成分,但膏脂的过度堆积,导致“阴胜则阳病”,伤及人体阳气,阳气被伤又反加重阴胜,从而导致水湿脂浊积聚不化,痰湿脂浊聚于肝脏,从而形成MAFLD。“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”肾中所藏之精包含先天之精与后天之精,而后天之精来源于水谷精微所化。水谷精微的过度沉积导致脂浊蓄积,提示肾与脂的形成密不可分。同时肾主水,为水之下源,主司水液代谢,肾中阳气的蒸腾气化作用是精微物质及水液代谢的直接动力,《素问·阴阳应象大论篇》中讲到“味归形,形归气,气归精,精归化……”,肾中阳气充沛则气化功能正常,水液、膏脂代谢有常,阳气虚则气化不及,生痰成饮,聚脂生浊,从而诱发MAFLD。女子七七之后,天癸竭,肾中精气逐渐衰败,导致肾气、肾阴及肾阳的虚损,水停脂聚,从而导致MAFLD的发病。由此可见,肾脏及其功能的失常在MAFLD的发病中尤其关键。

2 “肝肾同源”是“从肾治肝”的理论基础

2.1 中医理论基础 “肝肾同源”又称“乙癸同源”,最早由明代医家李中梓在《医宗必读》中提出,其哲学思想起源于《易经》,医学理论起源于《黄帝内经》。“肝肾同源”理论主要包含母子相生、精血同源、藏泄互用、阴阳互资以及经络相交等内容。

根据五行相生关系,肾属水,肝属木,水能生木,故肾为母,肝为子。清代医家张景岳在《质疑录》中写道:“肾者,肝之母;肝者,肾之子。肝肾同病,乙癸同源也”。肝肾之间的母子相生关系是肝肾同源的理论基础。病理上,肾虚会导致母病及子,导致肝脏疾病的发生。肝主藏血,肾主藏精,精血之间可以相互转化,故又有“精血同源”之说。《张氏医通》中提到:“气不耗,归精于肾而为精,精不泄,归精于肝而化清血”。《类经》中也记载了“肾水生肝血”的论述。肾精肾气充沛,精足则血旺,肝血化生有源,肝体得以充养而不易患病。

肝主升主动,肾主蛰主藏,二者藏泄互用。《格致余论》曰:“主闭藏者,肾也;司疏泄者,肝也”。肾中精气充沛,促进人体的生长发育及生殖功能,同时对其他脏腑生理功能具有重要的调节作用。“五脏之阴气,非此不能滋”。肝体阴而用阳,肾藏精以滋养肝血、涵养肝木,肝体得养,肝木得以调达,疏泄功能正常,邪气便不能停聚于肝脏。此外,肾阳为一身阳气之本,肾阳温煦肝阳,使肝脉不寒,痰饮水湿便不能停聚从而引发疾病。肝肾在经络上亦相互交通联系,“肾足少阴之脉……其直者,从肾上贯肝膈”。肾经经脉上交于肝脉,加强了肝肾两经之间的联系,同时加强了肝肾两脏之间在生理和病理上的联系。综上所述,从多个方面论述了肝肾之间同源互化的关系,为“从肾治肝”提供了理论参考。

2.2 现代医学研究基础 女子以肾为本,以肝为先天。绝经后女性肾气逐渐衰少,正气不足是多种脏腑疾病发生的内在原因。MAFLD病位虽然在肝,但结合绝经后女性的生理特点,其治不仅在肝,还应该从肾论治。现代医学提出的下丘脑-垂体-肝轴、神经-内分泌-免疫网络、髓-肝转化理论,深化了“肝肾同源”理论与现代医学的联系,为“肝肾同源”理论提供了支持。李瀚旻教授团队动物模型实验发现,肝脏再生功能在下丘脑受损时受到抑制,补肾中药能够通过调节神经-内分泌-免疫网络从而促进肝脏再生,为“肝肾同源”理论提供了有力的支持[5-7]。万勇等[8]通过文献及临床观察发现,益肾培元的中药能够改善NAFLD患者的病情,主张从肾治肝,肝肾同调。吴耀南教授也提出NAFLD的病位在肝,与肾脏关系密切,认为部分女性NAFLD由于天癸竭,肾脏衰,更应注重调补肾脏[9]。上述研究从临床和基础研究两方面均为“从肾治肝”理论提供了支持。

3 雌激素缺乏是绝经后女性MAFLD发病的重要机制

雌激素是女性体内最重要的激素之一,参与脂质代谢、控制能量稳态。其中雌激素受体α(ERα)被认为是影响代谢功能的主要调节因子[10]。研究发现,雌激素通过上调小型异二聚体伴侣(SHP)表达,抑制SREBP-1c表达并导致TG合成和积累的减少,从而对高脂饮食诱导小鼠的肝脏脂肪变性以及胰岛素抵抗产生改善作用[11];Hart-Unger等[12]的研究也证明了ERE依赖性ERα转录调控在预防高脂饮食喂养的雌性小鼠肝脂肪堆积方面具有重要作用。以上提示雌激素介导的ER信号传导可能是绝经女性MAFLD发生的保护机制,同时也表明雌激素在绝经后女性MAFLD的发病中具有重要的临床意义。雌激素通过影响胰岛素抵抗、调节脂质代谢与分布以及调节肠道菌群等方面在绝经后女性MAFLD的发生中发挥潜在的作用机制。

雌激素的缺乏导致胰岛素抵抗(IR)增加。绝经后女性体内ER的表达下降,导致胰岛素与其受体的结合与表达降低,进而导致胰岛素信号传导功能降低,胰岛细胞与其结合能力下降,胰岛素敏感性降低,导致IR的产生[13]。雌激素的缺乏同时会导致性激素结合球蛋白水平的降低,循环游离雄激素水平的相对增高,高雄激素则导致肝脏对胰岛素的降解能力下降,血液中游离脂肪酸浓度升高,诱导胰岛细胞的过度释放从而诱发IR[14]。此外,雌激素还能够通过诱导肝脏糖异生、抑制葡萄糖转运蛋白的表达,导致肝脏及骨骼肌糖代谢发生障碍,从而诱导IR[15]。糖代谢异常、全身IR,增加代谢性疾病的发生风险,作为MAFLD发生的危险因素也增加了其发生风险[16]。

雌激素缺乏影响脂质的代谢。Ambikairajah等[17]通过对绝经期女性的血脂谱分析发现,绝经后女性脂蛋白显著高于绝经前女性,主要表现为血清TC、TG、LDL-C升高、HDL-C降低。雌激素缺乏一方面促进脂肪合成增加,同时也抑制脂肪氧化分解。绝经后女性雌激素缺乏导致脂肪代谢转录因子-过氧化酶增殖剂受体(PPAR)的表达降低,PPAR表达升高,脂质氧化系统受到抑制,生成基因激活,致使脂质合成增加,降解减少,诱导MAFLD的发生、发展[18]。此外,研究还发现绝经后女性内脏及皮下脂肪含量明显增加,导致向心性肥胖的发生率升高,加重了2型糖尿病、心血管疾病等代谢综合征的发病风险[19],由此证明了雌激素缺乏能够影响脂肪的分布。

雌激素对肠道菌群也具有一定的影响。“肝-肠轴”理论证实,肠道菌群在肝脏疾病的发生中具有重要的作用,Santos-Marcos等[20]研究发现,肠道微生态系统存在绝经前后的差异,雌激素在一定程度上能够影响肠道菌群的结构,绝经后女性肠道厚壁菌/拟杆菌的比率降低,肠道核心菌属毛螺菌和罗氏菌菌属丰度降低。通过对雌激素喂养的小鼠肠道菌群分析发现,雌激素能够改变高脂饮食小鼠的肠道微生物群[21],这可能与其影响食物的摄入量从而影响营养代谢有关。雌激素、肠道菌群、MAFLD之间存在相关性。

雌激素主要由下丘脑分泌,通过下丘脑-垂体-卵巢轴发挥作用。中医学认为,肾通过肾-天癸-冲任-胞宫轴调节女性的生殖功能,而现代医学的下丘脑-垂体-卵巢轴与其功能相似。在肾虚与卵巢衰退动物模型比较中发现,肾虚与更年期卵巢衰退具有一致性。由此表明,肾脏具有调节雌激素的作用。通过补肾的方法,调节雌激素分泌,对于绝经后女性MAFLD具有积极的改善作用。

4 补肾中药在绝经后女性MAFLD中的治疗探析

雌激素缺乏的根本原因在于肾气虚衰,天癸将竭,因此对于绝经后女性雌激素缺乏导致的MAFLD,通过补肾药物的治疗,以助肾藏精纳气、化气行水,从而发挥化浊降脂的功效。

4.1 中药复方改善MAFLD 谢冰颖等[22]根据肾虚理论,提出运用补肾法调节激素分泌,通过观察左归丸、右归丸对大鼠雌激素水平的影响,认为左归丸、右归丸均能够提高大鼠雌激素水平,提高ERα与ERβ的表达量,从而改善代谢水平,调节内分泌功能。项逸欣等[23]通过研究发现左归降糖清肝方能通过下调FoxO1/MTP/APOB mRNA基因和蛋白的表达,改善糖代谢和IR,显著血清中TG、TC、LDL水平,改善肝脏脂肪沉积病理状态,从而达到治疗作用。吕宝伟等[24]根据阴精亏虚、浊邪内生理论,发现补肾降浊饮能够明显降低JNK1、p-JNK的表达,减轻pIRS-1的磷酸化,增强酪氨酸磷酸化与胰岛素受体的结合,改善胰岛素抵抗进而MAFLD起到治疗作用。高继龙[25]研究发现,与水飞蓟宾相比,补肾化浊方能明显改善非酒精性脂肪肝病患者综合疗效、证候积分及TG水平,其主要是通过保肝、调节血脂、改善瘦素抵抗、改善胰岛素抵抗等方面发挥治疗MAFLD的作用。孙晶晶等[26]也认为绝经后脂肪肝的发病与雌激素关系密切,临床运用滋阴清热方滋肾阴、泻相火,结果表明滋肾清热方能够明显降低绝经后女性BMI指数、超声显像以及血清TG、TC、ALT和AST水平,改善代谢功能,提示滋阴清热方减轻绝经后NAFLD的机制可能与改善代谢综合征有关。以上研究均证明了补肾中药复方在调节雌激素水平,改善MAFLD中具有积极的作用。

4.2 单味中药改善MAFLD 单味药排除了中药复方中其他药物的干扰作用,更加能够证明中药改善MAFLD的有效成分。研究发现,许多补肾中药如:菟丝子、淫羊藿、鹿茸、补骨脂、肉苁蓉、沙苑子等具有类雌激素作用,对脂质代谢具有调节作用[27]。菟丝子能够补益肝肾、固精缩尿、安胎,研究发现菟丝子提取物菟丝子黄酮能够提高机体内源性雌激素的水平,增加肝脏内胆固醇代谢酶的合成,同时通过调节下丘脑对雌激素的负反馈调节作用,降低促性腺激素的分泌,避免肾上腺皮质功能的过度亢进,从而发挥降血脂的功能[28]。淫羊藿具有补肾壮阳的作用,其所含的淫羊藿苷能够提高雌激素受体表达,从而维持体内雌激素水平,防止绝经后女性雌激素缺乏所导致的多种慢性疾病[29]。淫羊藿提取物能够降低血清TG、TC及HDL-C水平,具有显著的降血脂及抗氧化作用[30]。Hai等[31]证实淫羊藿苷对高脂饮食和来曲唑诱导的脂肪肝变有改善作用,大剂量的淫羊藿苷可以减少肝脏中的脂质积聚,增加肝脏中的线粒体脂肪酸氧化,以对NAFLD起治疗作用。鹿茸多肽作为鹿茸的主要活性成分被证实可以激活Nrf2/ho-1信号,降低NF-kB磷酸化,抑制炎症及氧化应激,修复NAFLD大鼠肠黏膜屏障功能,减轻肝组织脂肪变性[32]。

5 总结

雌激素缺乏在绝经后女性MAFLD的发病中具有十分重要的作用,现行的指南中并未对这一特殊人群进行单独的论述,也并未提及针对这类危险人群的干预及治疗措施。中医学从“天癸竭,肾脏衰”理论作为出发点,根据“肝肾同源”理论:肝肾两脏,母子相生,精血互化,藏泄互用,阴阳互资,肾藏精化血以涵养肝脏助疏泄,温阳化气以行水泻浊,结合现代医学中雌激素缺乏所导致的胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱以及肠道菌群失调,与肾虚均存在一定的关联,由此认为运用中药从肾治肝,通过补肾提高绝经后女性雌激素水平,从而发挥治疗MAFLD的作用。但“从肾治肝”并不否定其他脏腑在MAFLD治疗中的作用,而是强调针对绝经后女性这一特殊人群,需要充分考虑肾虚这一特殊的病理因素,辨证选用补肾之法。在今后的研究中需要加强对这类人群的关注,同时对补肾中药的作用机制及靶点进行更加深入的探索,为MAFLD的防治做出更多的贡献。