肥胖症与脂肪性肝病协同诊疗模式的思考与探索*

张 佳 李青伟 肖明中 卢晨霞 黄晶晶 徐 曦 吕 艺 彭 苗 王景芝 欧阳卡妮 朱 绘 赵林华 李晓东△ 仝小林△

1.湖北中医药大学中医临床学院 (湖北 武汉,430061) 2.中国中医科学院广安门医院 3.湖北中医药大学附属医院 4.湖北省中医院肝病研究所、中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室 5.湖北省中医药研究院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的两次重新定义都强调了代谢功能障碍在疾病发展过程中的潜在驱动作用[1,2],NAFLD不再被视为单纯的肝脏局部疾病,而是影响多种肝外器官的全身代谢性疾病[3]。因此寻求脂肪性肝病的综合化防治、一体化诊疗,是从临床实际出发亟待解决的需求。

近20年中国NAFLD患病率与肥胖症流行趋势平行。据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020 年)》统计,中国成人超重/肥胖人数已超过50%,预计2030年将达到61%[4]。同时全国性研究提示中国成人NAFLD患病率已达44.39%,疾病负担累积近半数人口[5]。本团队基于疾病共病现状、共病机制、共治趋势等方面出发,结合仝小林院士的“态靶辨治”和“膏浊理论”思想,探讨肥胖症与脂肪性肝病的共同防治。

1 NAFLD与肥胖症的共病现状

1.1 NAFLD与肥胖症的患病率趋于一致 研究显示,在超重/肥胖人群中最常见的并发症为NAFLD,分别为49.0%和81.8%[6]。Le等[7]报道,肥胖、超重/肥胖人群比非肥胖或BMI正常人群NAFLD发病风险增加约3倍。肥胖人群NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率分别为75.3%和33.7%;超重和肥胖的NAFLD患者显著肝纤维化发生率分别为20.3%、21.6%[8]。

1.2 肥胖症增加NAFLD患者肝脏疾病进展风险 超重/肥胖(尤其是中心型肥胖)、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征等被认为是NAFLD发病的主要危险因素[9],早期NASH与纤维化NASH患者的BMI、腰围、空腹血糖等均偏高[10],肥胖、高血压等代谢因素是NAFLD患者纤维化的危险因素[11,12]。另有研究发现NAFLD相关肝硬化的临床转归较其他原因肝硬化更差[13],经肝组织病理活检证实与合并肥胖、T2DM、高脂血症等代谢因素引起的肝小叶炎症和纤维化组织学评分密切相关[10]。

1.3 肥胖症可增加NAFLD患者肝内外肿瘤发生风险荟萃分析与多队列研究提示,肥胖、T2DM等代谢紊乱的存在增加了NAFLD进展至肝癌的风险[14,15]。同时肥胖和NAFLD是多种肝外肿瘤如结、直肠癌等发生的重要风险因素[16,17],且NAFLD的肝内存在肝细胞源性细胞外囊泡增强致癌信号和免疫抑制的微环境,可促进结、直肠癌的肝转移[18]。

2 NAFLD与肥胖症的共病机制

NAFLD发病机制复杂多样,目前学界较为认可的机制有“多重打击”学说、脂质代谢异常、IR、肠道微生物稳态失调、固有免疫调节失衡及遗传易感等,与肥胖症存在高度一致性。

2.1 脂质代谢异常 脂质代谢在人体正常生理活动中发挥了重要的产能与储能作用[19]。当摄入过多时,脂肪组织通过细胞增生与细胞肥大两种方式储存能量,后者常伴有脂肪组织的缺氧、坏死,影响脂肪细胞的功能,导致炎症细胞浸润、组织纤维化、代谢紊乱与异位脂肪沉积[20]。脂肪异位沉积不仅导致BMI增加,还会导致NAFLD的发生,造成肝细胞损伤、炎症细胞浸润,以及瘦素、脂联素、神经调节蛋白4等脂肪因子功能调节障碍,致使NAFLD出现炎症、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[21]。

2.2 IR IR被认为是NAFLD发生的始动因素[22]。超重、肥胖尤其是内脏性肥胖,可通过引起脂肪组织缺氧、炎症、氧化应激反应、瘦素与脂联素分泌紊乱等[23]造成或加重IR[24]。另外,脂肪沉积于骨骼肌,通过神经酰胺、二酰基甘油等产生脂毒性,致使骨骼肌产生IR[25-27]。肥胖患者常合并肌少症,骨骼肌减少可导致肌肉对外周葡萄糖摄取减少而加重IR,而IR会导致骨骼肌进一步萎缩[28,29]。

2.3 肠道微生物稳态失调 在肥胖症和NAFLD人群中均可以观察到肠道菌群失调[30,31],肠道菌群紊乱也会引起肠黏膜屏障破坏、脂多糖释放增加等引发代谢性内毒素血症,促进全身慢性低度炎症和糖脂代谢紊乱而加重肥胖,针对肠道微生物的干预可有效减轻肝脏脂肪变程度、减轻体重、改善IR[32,33]。

2.4 固有免疫调节失衡 研究显示NAFLD发病与肝脏内巨噬细胞活化与肝脏炎症相关,NASH的特征是大量免疫细胞群的浸润[34],持续的炎症是驱动单纯脂肪变性到NASH转变的重要因素[35]。另一方面,固有免疫信号的激活能使肝细胞内的脂滴降解途径受损,进而加剧了肝细胞的脂滴堆积[36],激活体内枯否细胞,可以促进TNF-α 和IL-1β 生成[37]。同时,肝脏高水平游离脂肪酸作为Toll样受体4复合物的配体能刺激巨噬细胞产生细胞因子,进而引起持续的炎症[38]。肥胖状态下的慢性炎症、脂肪因子异常释放、游离脂肪酸增加,在促进NAFLD疾病进展方面发挥了核心作用[39]。

2.5 遗传易感 多项研究证实,遗传因素在NAFLD发生发展中作用较强,遗传力约50%[40]。研究认为与NAFLD进展密切的有PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13,多基因间可相互作用,影响NAFLD发展[41]。肥胖、乙醇和糖尿病等外界因素会加剧基因对肝脏炎症的影响,增加NAFLD不良结局的发生率[42]。

3 NAFLD与肥胖症的共治趋势

3.1 NAFLD治疗注重减重获益 目前尚无被批准用于NAFLD的一线推荐治疗药物,NAFLD治疗的首要目标仍然是减轻体重和改善IR[43],预防和治疗代谢综合征、T2DM及相关并发症。

NAFLD管理首要的是生活方式干预和体重控制。通过改变饮食习惯如限时饮食、常规热量限制、间歇性禁食,或结合运动干预、数字疗法等均能显著降低NAFLD患者体重、体脂肪含量、肝内脂肪含量和改善代谢紊乱[44-46]。

减重降糖药物在治疗NAFLD上也取得重要研究进展。胃肠道脂酶抑制剂——奥利司他、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物——司美格鲁肽、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIP)和GLP-1受体双重激动剂替西帕肽等也逐渐被应用于脂肪性肝病的临床研究,在研究人群中实现显著降低体重、减轻肝脂肪变性程度[47-49]、缓解脂肪性肝炎、改善肝纤维化[50]及心脏获益方面均获得较高的循证医学证据。另有甲状腺受体激动剂(如Resmetirom[51])、法尼醇X受体激动剂(如奥贝胆酸[52])、过氧化物酶体增殖激活受体激动剂(如Pemafibrate[53])等药物应用于NASH的Ⅱ-Ⅲ临床研究,可不同程度地改善肝细胞脂肪变、降低脂肪含量、减轻炎症水平、改善肝脏硬度等。

减重代谢手术不仅可获得稳定持续的体重下降,也可降低肝硬化和代谢综合征相关风险事件的发生率[54]。Verrastro等[55]开展了全球首个以肝组织学改变为主要结局指标的代谢手术干预NASH多中心、随机对照临床试验,结果Roux-en-Y胃旁路术组和袖状胃切除术组达到NASH肝组织学消退无纤维化进展的比例分别为56%、57%,显著高于生活方式干预组(16%,P<0.001),手术组患者肝功能水平和体重均显著降低。

3.2 NAFLD防治策略强调体重管理 近年来,国际多学科专家小组发布《NAFLD全球公共卫生共识声明》《推动公共卫生部门应对脂肪性肝病的全球研究重点议程》等,从NAFLD流行病学、疾病认识、护理和治疗到公共卫生政策的共识声明和建议[56,57],均强调对肥胖及相关合并症患者进行评估与管理[58],推荐患者实现并维持体重下降10%,并认为这与肝功能复常和肝组织学改善密切相关。

4 肥胖症与脂肪性肝病共病中西医协同诊疗模式

基于上述研究现状,结合临床经验总结,本团队提出肥胖症与脂肪性肝病共病中西医协同诊疗模式的诊疗思考与实践方案。

4.1 中西医协同诊疗模式的指导思想 仝小林院士创新性提出“态靶辨治”思想[59],强调在保留传统中医宏观调态优势与中药性味功效理论的基础上,充分吸纳现代医学研究成果,实现现代疾病与本草效用的中医认知革新,真正实现中、西医学的有机结合。首先借鉴现代医学对疾病的认识,从中医视角重新审视疾病全过程,厘清疾病发展各个阶段的核心病机,实现对疾病的全程诊治[59]。同时结合现代医学理化指标,提倡现代中药药理学研究成果回归于临床,以“态靶结合”为路径,选择态靶同调功效药物,从而提高中医诊治现代主流疾病的服务能力,提高中医临床辨治的靶向性和精准性。

仝小林院士及其团队运用“态靶辨治”理论体系,构建了糖尿病、代谢综合征等中医认识及整体治疗体系[60]。仝小林认为肥胖症是体内脂肪堆积过多和(或)分布异常导致体重增加的慢性代谢性疾病,如根基深厚的大树,其树杈为肥胖衍生而出的众多相关并发症。而病理性“膏浊”是肥胖产生的根源,在饮食摄入过多或相对偏盛时,水谷精微不能被输布运化,病理性膏浊随之而生。膏为多余的脂肪,浊可表现为糖浊、脂浊、尿酸浊等,是引起脂肪性肝病及代谢综合征的病理产物[61,62]。

4.2 中西医协同诊疗模式的基础 团队前期基于《黄帝内经》指导,结合“态靶辨治”实践经验,对肥胖症患者进行初步的人群分类[63],分为膏人、脂人、肉人、脂膏人、小膏人5个亚型,各亚型之间的血糖、血脂、尿酸、肝功能及肾功能等生化指标具有差异。另一方面,团队前期一项涉及12 626例NAFLD患者的回顾性电子病历研究发现,NAFLD患者存在慢性肝病、失代偿期并发症、消化系统疾病、T2DM及其并发症与风湿免疫系统疾病5类共病亚型[64]。研究证实肥胖症与脂肪性肝病的疾病临床表型具有高度异质性,合并多种代谢紊乱,亟需多靶点综合防治。

仝小林院士基于“态靶辨治”理论体系,开展中医经典名方(茵陈蒿汤、葛根芩连汤、大黄黄连泻心汤、大柴胡汤)干预肥胖、代谢综合征、T2DM、NAFLD的大型多中心随机对照研究及疗效机制探索,证实中药复方具有减轻体重[65]、调节胰岛素分泌[66]、降血糖[67-69]、调血脂[66]、降低血压[70]、调节肠道菌群[71]、改善激素[72]等作用,体现中医药多靶点、多途径、多组分综合协同干预代谢紊乱性疾病的优势。

团队前期在态靶辨治理论思想指导下,在临床实践中提出基于态靶辨治理论体系的脂肪性肝病的现代中医诊疗体系[73,74]。NAFLD的发病以“中满内热”“土壅木郁,肝脾失和”为核心病机,随着NAFLD病程发展,其核心态势可总结为“郁壅-湿热-瘀虚”。基于整体思维,运用中药复方内服和中医外治方法,可以调节机体内环境、改善疾病相关症状(症靶)。结合现代中药药理研究成果,从保肝降酶、降低黄疸、减轻肝脏脂肪含量、调整代谢、改善肠道稳态微环境等角度改善指标异常(标靶)[75-77],提高中医临床辨治的精准性和靶向性[78]。

NAFLD、肥胖症等代谢性疾病健康管理核心为减轻体重。2019年,团队参与制定了《中医禁食疗法专家共识(征求意见稿)》[79],将该疗法推广应用于MAFLD、肥胖、糖尿病前期等代谢障碍性疾病的诊疗,作为限制热量饮食的基础干预方法[80]。基于生活方式干预在NAFLD治疗中的首要地位,结合中医养生理念与中医功法,团队构建了具备中医健康管理特色的NAFLD运动处方[81]与中医节律饮食指导方案[82]。

4.3 中西医协同诊疗模式的实践 对肥胖症与脂肪性肝病协同诊疗的必要性,团队提出了“中药内服与中医外治结合,中医辨证治疗与外科代谢手术结合,院内诊治与院外生活方式管理结合”的系统性干预方案与随访管理措施,实现患者因超重/肥胖引起的“糖(IR、糖尿病前期、糖尿病)-脂(高脂血症、脂肪性肝病)-压(高血压病)-酸(高尿酸血症)”一体化综合防治[83]。

4.3.1 中药内服与中医外治结合,制定中医综合干预方法 基于前述的NAFLD临床诊断与群体化研究,把握肥胖症是代谢性疾病的基础进行突破,基于“膏浊”过度沉积是肥胖、NAFLD等代谢性疾病进展的关键驱动因素的认识,临床实践中以消膏降浊为治疗原则,结合“态靶辨治”体系下对肥胖症的“积滞期-土壅期-痰瘀期-虚损期”分期论治,以及NAFLD“郁壅期-湿热期-瘀虚期”的疾病态势发展规律,根据患者所处的疾病各阶段态势,拟定整体调态方药,充分发挥中医药调态的优势,配合打靶(症靶、标靶)药物或中医适宜技术(针灸、埋线、刮痧)实现针对性治疗。运用中医综合干预疗法治疗肥胖症/NAFLD患者,可实现1个疗程(3个月)体重平均降低4.7%,且血糖、血脂、IR指数等代谢指标改善明显,随访12个月可维持减轻体重10%。

4.3.2 中医综合治疗与外科代谢手术结合,发挥中西医协同特色优势 对于重度肥胖患者,生活方式干预与内科治疗的获益有限,需要外科代谢手术协同,达到持续的体重减轻,以降低心脑血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等严重并发症[84,85]。团队总结出术前通过中医综合干预实现术前体重降低,改善代谢指标及呼吸循环状态[86-88],降低手术风险;术中选择适宜的外科代谢手术术式,术后联合中药内服、中医外治以及个体化的膳食指导、运动康复的健康管理,“三步走”的中西医协同方案能使重度肥胖患者最大获益。团队前期运用中医综合干预结合代谢手术治疗极度肥胖(BMI≥50 kg/m2)合并呼吸衰竭患者,可实现术前10 d减重17.6%、45 d减重25.7%,有效降低术中风险。术后通过中西医协同综合干预1年,体重降低54.2%,且随访2年体重仍可维持降低56.1%[89]。

4.3.3 院内诊治与院外生活方式管理结合,建立全病程随访管理体系 研究团队基于临床科研一体化研究平台,建立脂肪肝、肥胖队列研究(ChiCTR220006312、ChiCTR2200063126),通过信息技术协同数字化随访,能有效克服传统随访方式的弊端,定期评估临床治疗及健康管理效果,实现临床诊疗、健康管理、持续监测与跟踪评价的流程闭环,提高综合干预效果[90]。

本团队提出的“肥胖症-脂肪性肝病并治”并不单纯是针对现代医学解剖结构上的组织器官局部治疗,而是在整体“态”的审治思维下,把握疾病发生的“因”,辨析患者的饮食、运动、作息习惯和家族遗传史,抓住刻下形成的“果”,明确患者的代谢综合征状态和严重程度。前瞻潜在的“势”,考虑病变器官与其他脏腑组织之间的相互影响,防治心血管事件、糖尿病并发症和肝内、肝外不良结局发生。

当前,脂肪性肝病与肥胖症疾病在遗传易感性、临床表征、病理机制、治疗反应、随访依从性和疾病结局上存在高度关联性,在脂肪性肝病与肥胖症及其相关并发症中,减轻体重是最基础且获益明显的治疗方式。通过管理体重,可实现糖尿病、心血管疾病等防治关口前移。未来基于全国多中心的脂肪性肝病、肥胖人群整群研究,结合生物、医学及信息融合的前沿人工智能多模态数据技术,将有助于推动脂肪性肝病-肥胖症的分类辨治和中医药综合防治方案,指导中西医精准和个体化治疗。