石军牡蛎煎灌肠治疗湿热蕴结型慢性肝衰竭合并肝性脑病临床研究*

王劲秋 商斌仪 陈建杰 郑彦希 陈博武

1.上海市中医医院感染性疾病科 (上海, 200071) 2.陈建杰全国名老中医药专家传承工作室 3.上海中医药大学附属曙光医院肝病科

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害,会导致患者出现合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿表现[1]。其中在肝硬化的基础上,缓慢出现的肝功能进行性减退可被称为慢性肝衰竭。肝性脑病(HE)又称为肝昏迷,是严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症,是肝衰竭一种常见的并发症。临床表现包含神经精神学症状及神经系统体征,目前国内外根据症状、体征分级应用最广泛的仍是West-Haven HE分级标准[2],对于确诊肝硬化的患者,确诊后首个5年并发显性HE的可能性为5%～25%,且其他并发症发生率和病死率显著增加[3]。北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)证实,HE与肝硬化患者死亡具有一定的关联性[4]。另一方面,这些患者健康相关的整体生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位显著降低。目前寻求有效、经济、安全性较高的治疗方案是研究HE的一大热点。近年来,多项研究表明中医药对于防治HE有较好的临床疗效,其病因病机在于湿、热、痰、瘀、毒之邪内蕴,治疗以清热、化湿、豁痰、祛瘀、排毒为主。石军牡蛎煎是在曙光医院经验方石军方的基础上化裁而来,在临床HE的综合治疗中取得了一定的疗效[5-8],为本研究提供了临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2022年6月至2023年2月于上海中医药大学附属曙光医院肝病科就诊的符合纳入与排除标准的确诊患者共74例。采用随机数字表法将患者随机分为两组,其中治疗组37例,对照组37例。

1.2 诊断标准 慢性肝衰竭诊断标准:参照中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组于2018年发布的《肝衰竭诊治指南》[1],在肝硬化基础上,缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿:①血中总胆红素(TBil)升高,且常小于正常值上限的10倍;②白蛋白(Alb)明显降低;③血小板计数(PLT)明显下降,凝血酶原活动度(PTA)≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有顽固性腹水或门静脉高压等表现;⑤HE。

HE诊断标准:参照中华医学会肝病学分会于2018年发布的《肝硬化HE诊疗指南》[3],诊断标准采用West-Haven HE分级标准:1级:存在琐碎轻微临床征象,如轻微认知障碍,注意力减弱,睡眠障碍(失眠、睡眠倒错) ,欣快或抑郁;扑翼样震颤可引出。2级:明显的行为和性格变化; 嗜睡或冷漠,轻微的定向力异常(时间、定向) ,计算能力下降,运动障碍,言语不清;扑翼样震颤易引出。3级:明显定向力障碍(时间、空间定向) ,行为异常,半昏迷到昏迷,有应答;扑翼样震颤通常无法引出,踝阵挛、肌张力增高、腱反射亢进。4级:昏迷(对言语和外界刺激无反应),肌张力增高或中枢神经系统阳性体征。

证型诊断标准参照中华医学会肝病学分会于2011年发布的《肝硬化中西医结合诊疗共识》。出现如下症状者:主症:①目肤黄染,色鲜明;②恶心或呕吐;③口干或口臭;④舌苔黄腻。次症:①脘闷,纳呆,腹胀;②小便黄赤;③大便秘结或黏滞不畅;④胁肋灼痛;⑤脉弦滑或滑数。具备主症2项和次症1或2项即诊断为湿热蕴结证。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①住院患者,符合慢性肝衰竭湿热蕴结证合并HE West-Haven 1～3级诊断标准;②符合湿热蕴结证的中医诊断标准;③年龄18～75岁,无性别限制。排除标准:①急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者;②West-Haven 4级HE患者;③近2周内服用中枢神经系统抑制剂或镇静剂者;④合并严重神经或精神疾病者;⑤合并恶性肿瘤者;⑥伴有严重心、脑、肾等重要脏器疾病者;⑦对本研究所用药物有过敏史者;⑧月经期或妊娠、哺乳期妇女。

1.4 中止和脱落标准 ①患者参与试验后发生严重不良反应,予以中止;②患者依从性差,未能完成规定疗程的治疗,按脱落病例处理。

1.5 治疗方法 两组患者均给予西医基础治疗,治疗组患者给予石军牡蛎煎灌肠,对照组患者给予乳果糖溶液灌肠,治疗周期均为4周。西医基础治疗:①一般支持治疗:去除诱因、控制饮食、维持水电解质及酸碱平衡、抗感染和/或抗病毒等;②保肝治疗:注射用复方甘草酸苷120 mg,静脉滴注,每日1次;注射用还原型谷胱甘肽1.2 g,静脉滴注,每日1次;注射用促肝细胞生长素100 mg,静脉滴注,每日1次。石军牡蛎煎由我院中药房提供,组方为大黄、乌梅、败酱草、煅牡蛎各30 g、石菖蒲15 g,水煎至100 ml后灌肠,每两天1次。乳果糖15 ml/支,每次两支,与100 ml 0.9%氯化钠溶液混合后灌肠,每两天1次。

保留灌肠的操作方法如下。①准备灌肠所需物品:准备好灌肠所需的灌肠袋及灌肠管,石军牡蛎煎水煎剂、石蜡油、烧杯等。②灌肠前患者准备:嘱患者灌肠前排便以防止灌肠过程中粪便排出。③灌肠:在灌肠袋中加入150 ml石军牡蛎煎,将灌肠管与灌肠袋连接起来,在灌肠管前段插入肛门口处管壁使用石蜡油棉球润滑。将灌肠管插入患者肛管中,深入5～6 cm。轻度按压灌肠袋,控制每次挤入药液的容量为50～100 ml,同时嘱患者深呼吸配合,直至药液全部挤入体内,缓慢拔出灌肠管。④排便:嘱患者将药液在体内保持15～30 min后排出药液及粪便,灌肠完成。

1.6 疗效评定标准 主要疗效指标:①HE疗效标准:显效:治疗后患者神经、精神学症状完全消失,神经系统体征正常;有效:治疗后West-Haven HE分级较治疗前下降;无效:治疗后West-Haven HE分级无改善,或加重。②肝功能(包括ALT、AST、Alb、TBil等)。③凝血功能全套(包括PT、PTA等)。次要疗效指标:①血氨;②中医症候积分,在治疗前、治疗4周后采集,中医证候分级评分表见表1。安全性观测:①一般情况,包括心率、呼吸、血压;②肾功能(Cr、BUN),血常规;③尿、粪常规化验;④心电图、胸片、腹部B超(肝、胆、脾、腹水、门静脉等)或上腹部CT/MRI检查。本研究中所有患者的实验室检验均在曙光医院检验科进行。

表1 中医症候分级评分表 (分)

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较 见表2。资料具有可比性。

表2 两组患者基线临床特征比较

2.2 HE临床有效率 治疗4周后,治疗组显效27例(73.0%),有效5例(13.5%),无效5例(13.5%);对照组显效17例(45.9%),有效10例(27.0%),无效10例(27.0%)。治疗组临床有效率优于对照组(P<0.01)。

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分的变化 (分,

2.4 两组患者治疗前后肝功能的比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后肝功能比较

3 讨论

慢性肝衰竭是慢性肝病发展的过程中出现的疾病,引起慢性肝衰竭的原因很多,而慢性肝衰竭多使患者肝功能障碍或失代偿从而导致各种并发症,如肝硬化、肝肾综合征、消化道出血、腹水乃至原发性腹膜炎,HE等,而这些并发症往往是慢性肝病的患者直接或间接的死亡原因,临床上的肝病患者若出现以上并发症,往往提示疾病预后不佳。现有研究表明,HE是影响慢性肝衰竭预后的重要因素之一,故及时发现和诊断HE尤为重要[9]。

中国古代医学著作中并无“慢性肝衰竭” 或“肝性脑病”这个病名,但是根据HE发病时的意识障碍、行为异常及昏迷等症状,可将其归属为中医学中的“肝厥”“昏厥”“厥逆” “黄疸”“鼓胀”“积聚”等范畴。其主要病理因素为湿热、痰毒、瘀血。多为本虚标实,虚实夹杂,故治疗除了要清利湿热,豁痰开窍外,同时应兼顾脾胃,条畅中焦气机。治疗原则上应以清热化痰、化痰开窍、活血化瘀为主,虚则补益肝肾、平肝息风,另根据患者发病时的证型不同,进行不同的加减。而常见的给药方式除了口服中药汤剂或者中药复方注射剂外,还积极推荐中药灌肠。其中中药灌肠的给药方式不仅不受患者摄入量的限制,同样对于4级HE昏迷而不能配合口服的患者同样适用,另灌肠的给药方式也大大降低了中药口服的不良反应,患者耐受度更高,具有临床推广的价值和意义。

本实验采用石军方作为主方,加入牡蛎。前期研究表明,曙光医院肝病科临床经验方石军方在改善湿热蕴结型慢性肝衰竭及相关并发症上具有一定疗效,方中大黄、石菖蒲、败酱草、乌梅清热解毒、逐瘀排浊,加入煅牡蛎能够加强收涩降浊。处方以大黄为君,泻下攻积、清热解毒、活血逐瘀,攻逐实邪;石菖蒲辛温香散、化湿豁痰,败酱草辛寒苦泻、清热消痈,两药共奏化湿、清热之功效,共为臣药;乌梅、煅牡蛎收敛固涩,兼有补益生津泻下而不伤正。全方泻下清热,化瘀解毒,条畅下焦气机,肝肾同治。以汤剂灌肠,既可涤荡肠胃使邪有出路,又能减少药物辛、苦、寒对胃肠道刺激。

中药灌肠技术现被广泛运用于多种疾病的治疗,并取得了相当的治疗效果。与其他给药方式相比,不仅可以减少中药口服或鼻饲带来的误吸、食管反流等不良事件的发生,不受患者补液量限制的影响,还能够降低中药注射液引起过敏反应,同时避免了消化道吸收中肝脏的首过效应对于中药中有效成分的分解,最大限度发挥了药物的疗效。另外,大肠可影响大肠周围血液循环,通过直肠上静脉,直肠下静脉和肛门静脉、淋巴组织参与了药物的吸收,从而降低患者血氨、肌酐、尿素氮水平总而改善其他系统[10]。同时灌肠的给药方式也常见于改善肾脏疾病,临床对于慢性肾功能不全及糖尿病肾病都有较好的疗效[11,12]。中药灌肠和中药注射液静脉注射或乳酸菌口服也能取得不错的疗效[13,14],还可配合穴位刺激[15],中药多种给药方式的相互配合,一定程度上有助于中药合理均匀的分布扩散,使得功效发挥到最大化。

从试验结果可以看出,提示石军牡蛎煎灌肠可有效改善HE的临床症状。同时本试验纳入了不同阶段的肝性脑病的患者,从疗效评判结果和中医症候积分的结果可以看出,石军牡蛎煎灌肠具有肝衰竭合并HE(湿热蕴结证)治疗的优势性。综上,石军牡蛎煎灌肠具有良好的疗效,为治疗慢性肝衰竭合并HE提供临床参考。试验过程中患者无严重不良反应,对于个别案例在治疗后出现轻微腹泻的,后自行好转,未造成不良后果,本方具有较好的安全性。

本研究的不足之处在于收集样本量不足,在一定程度上不能够全面反映治疗组与对照组患者的临床疗效;且观察周期较短,未对病例进行治疗后随访。应再进一步研究中可通过扩大样本量、多中心研究、延长观察周期等以增加结果的客观性、全面性。另可细化分级,对于不同阶段的肝性脑病应细化观察治疗效果,从而使疗效描述更加详实。