IL-4诱导M2型巨噬细胞极化在慢性肝病中的研究进展*

杨鑫茂 杨雅倩 屈梦扬 潘艳芳

陕西中医药大学基础医学院 (陕西 咸阳, 712046)

肝脏在血容量调节、营养素代谢、免疫系统和生长信号通路的调控等生理过程中起关键作用,多种因素导致肝脏功能异常,形成急性肝损伤(ALI)、病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)、代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化(LF)、肝细胞癌(HCC)等疾病。我国是肝病发生率较高的国家,肝癌在我国的死亡率占第2位,我国肝癌的普遍发展模式为乙型肝炎-肝硬化-肝癌[1-4]。肝癌在早期不易发现,但可以通过早期对慢性肝病治疗,延缓或控制肝癌发展进程,提高患者生存率。巨噬细胞是一种髓系免疫细胞,在机体组织中占据重要位置,它们摄取和降解死亡细胞、碎片和异物,并参与协调炎症发生的过程[5]。巨噬细胞在不同的微环境刺激下可极化为M1型和M2型。M1型巨噬细胞通过分泌促炎因子,推进炎症反应;M2型巨噬细胞通过分泌抗炎因子,参与炎症消退和组织修复。白细胞介素-4(IL-4)的表达在巨噬细胞分化过程中起到了重要作用。本文通过探讨IL-4调节巨噬细胞极化在肝脏疾病中作用,为巨噬细胞分化治疗肝脏疾病提供方向和科学依据。

1 IL-4与巨噬细胞

1.1 IL-4 IL-4被称为“原型免疫调节细胞因子”,IL-4在调节抗体产生、造血和炎症以及效应T细胞应答发展中具有重要作用。IL-4是B细胞活化/分化因子,影响细胞的分化,在炎症反应、变态反应和肿瘤免疫中发挥重要作用,还能够参与感染性和自身免疫性疾病免疫应答的调节[6]。持续输入IL-4可导致全身替代性巨噬细胞活化,肝巨噬细胞枯否细胞(KCs)增加。同时研究也提示IL-4对肝细胞具有直接的细胞毒性作用[7]。

1.2 M2型巨噬细胞极化 巨噬细胞的表型和功能是受到周围微环境调节,可分为典型活化的巨噬细胞,即M1型巨噬细胞,具有促炎性作用和选择性活化的巨噬细胞;M2型巨噬细胞,具有抗炎性和免疫调节性作用[8]。IL-4是最早发现的可诱导M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞可进行进一步分型:M2a、M2b、M2c、M2d[9,10]。巨噬细胞向M2型极化后,在组织损伤修复、病原体感染、代谢类疾病、哮喘以及肿瘤等疾病中发挥作用,可能减缓疾病或加重疾病[11]。

2 巨噬细胞M2型极化对肝脏疾病影响

肝脏是中枢免疫器官,有丰富的骨髓细胞和淋巴免疫细胞。实体器官中的巨噬细胞比例最多的也是肝脏,KCs对维持肝脏自身及整体组织稳态起关键功能[12-14]。KCs的M2型巨噬细胞极化在肝脏损伤修复中发挥作用[15]。

ALI是由病毒感染、肝毒素、乙醇摄入、新陈代谢或自身免疫性疾病等引起[16]。研究发现通过亚甲蓝或抑制坏死性凋亡信号通路诱导M2型巨噬细胞极化可缓解肝损伤[17,18]。因此,在肝损伤中通过药物或信号通道等实现M2型巨噬细胞极化可抑制炎症促进肝损伤组织修复。

ALD是常见的慢性肝病,由于长期过量饮酒造成肝损伤,并伴有炎症发生。乙醇可直接促进肝巨噬细胞活化,在ALD进展中发挥作用[19]。Köhler等[20]研究发现KCs在ALD起保护作用。ALD发病机制和治疗与巨噬细胞关系密切,而巨噬细胞向M2型极化可缓解ALD,巨噬细胞极化和平衡肝脏中的KCs细胞水平在治疗ALD中发挥积极作用[21]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外乙醇和其他明确的肝损害因素所致的,以肝脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现,在2020年国际专家小组将其更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)[22]。在NAFLD的机制中,M2型巨噬细胞发挥抗炎作用。精氨酸酶-1是M2型巨噬细胞的关键标志物,同时M2型巨噬细胞可通过精氨酸酶机制促进M1型巨噬细胞的凋亡,延缓MAFLD发展[23]。

LF由遗传相关疾病、慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积和药物性肝损伤等多种慢性肝病引起的过度修复反应产生多种细胞外基质(ECM)的异常沉积的结果。肝星状细胞(HSC)是肝损伤后产生ECM的主要细胞。当HSCs被激活分泌大量ECM, 致使ECM合成和降解失衡,从而导致LF发生和进展。HSCs的激活在LF中起到重要作用[24,25]。KCs对LF具有双向调节作用,不同的表型在LF中的作用不同,M2型巨噬细胞活化可分泌抗炎因子,抑制HSC的活化。因此抑制巨噬细胞向M1型活化和维持M1/M2巨噬细胞的平衡可为肝纤维治疗提供新的治疗方向[26]。

HCC是肝脏的原发性肿瘤,是全球四大常见的癌症原因,也是慢性肝病最末期病变[27]。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在HCC肿瘤微环境中发挥重要作用,KCs也被认为是HCC微环境中的特异性TAM。因此TAM可分型和极化为M1- TAMs、M2- TAMs,在HCC中M1- TAMs是具有抗肿瘤作用,M2-TAMs是可以增强肝癌细胞的侵袭和迁移能力,具有促肿瘤作用[28,29]。综上所述,抑制向M2-TAMs或者诱导TAM极化为M1-TAMs对治疗FICC具有积极作用。

3 IL-4调节M2型巨噬细胞与肝病

He等[30]发现体外给予IL-4可降低M1标志物,增加M2标志物和抗炎因子,同时增加JAK1和STAT6表达水平和磷酸化,而JAK1/STAT6也是IL-4抑制M1型极化促进M2型极化的重要途径。Gao等[31]研究发现姜黄素可增加IL-4、IL-13 mRNA表达和蛋白质分泌,增加STAT6磷酸化,最终实现将巨噬细胞M0和M1型向M2型极化。小亲脂分子调节的过氧化物酶体增殖物受体γ(PPAR γ)在巨噬细胞极化中起重要作用,IL-4通过上调PPARγ的表达,可促进M2型巨噬细胞极化。IL-4在Lamtor1和氨基酸的帮助下激活mTORC1,激活M2型巨噬细胞[32]。除此之外,TLR4/NF-kB信号通路、TGF-b/Smads 信号通路、小分子核糖核酸和Notch信号通路在巨噬细胞极化中都发挥作用,可以是单条信号通路促进巨噬细胞极化,也可以是多条信号通路共同发挥调控作用[33]。通过 IL-4诱导M2型巨噬细胞对肝脏疾病发展有重要影响。在ALF中,具有抗炎性骨髓间充质干细胞(MSCs)通过增加IL-4表达极化M2巨噬细胞改善ALF[34]。PPAR γ在肝纤维化的发展中起重要作用,PPARγ缺陷可进一步促进肝纤维化加重,导致巨噬细胞M1型极化[35]。因此可通过改善PPARγ缺陷,极化为M2型巨噬细胞缓解肝纤维化病变。有研究发现IL-4和IL-4受体可促进癌细胞增殖和存活作用[36]。de Groot等[37]研究发现IL-4Rα能降低TAM中的CD206,抑制巨噬细胞向M2型极化,实现抗肿瘤治疗。

4 展望

IL-4可通过JAK1/STAT6信号通路、激活mTORC1、上调PPAR γ等将巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,在ALI、病毒性肝病、MALFD、LF中发挥抗炎、促进M1/M2巨噬细胞平衡、促进M1型巨噬细胞凋亡等作用,可延缓慢性肝脏疾病的进展,在肝细胞肿瘤中,IL-4诱导的M2型巨噬细胞具有促肿瘤作用,相反M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用。最新研究发现IL-4R α可抑制M2型巨噬细胞,在肿瘤治疗中提供新思路,从理论上对肝细胞治疗具有积极作用,但仍需进一步具体的机制研究。