肠道菌群与多囊卵巢综合征发生发展的研究进展

方洁，刘海燕

(1.承德医学院研究生学院,承德 067000;2.河北省沧州中西医结合医院中医妇科,沧州 061000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性临床最常见的生殖内分泌疾病,育龄期女性发病率为5%～20%[1],其主要的临床表现为稀发排卵、闭经,甚则不孕,常常伴有多毛及痤疮等,而且与肥胖、胰岛素抵抗(IR)及抑郁发生密切相关。远期可能会增加子宫内膜癌、2型糖尿病、心脑血管疾病及非酒精性肝硬化等多种疾病发生的风险。目前,PCOS发生的病理机制尚未明确,可能与遗传、高雄激素血症(HA)、IR及炎症等因素相关[2-3]。PCOS的临床管理主要集中在降低血雄激素水平、改善IR、恢复排卵。二甲双胍常常应用于IR的治疗中,但是部分患者对其不耐受,出现较重的消化道副反应,2022年澳大利亚/芬兰首次将肌醇作为替代二甲双胍的二线选择[4]。

肠道菌群是定植于人类消化道的所有微生物的总称,其中细菌占大多数。肠道菌群通过物质交换和能量运输为机体提供营养,在人体免疫功能调节、新陈代谢和营养物质转化吸收中发挥重要作用。研究证实,肠道菌群异常参与了包括PCOS在内的多种疾病的发生发展。肠道菌群可通过介导慢性低度炎性反应、激发氧化应激状态、诱导IR及影响雄激素代谢等途径在PCOS的发生发展中发挥关键作用[5-6]。随着研究的深入,肠道菌群及其代谢产物在PCOS中的作用将逐渐揭示,这可能为改善PCOS患者的治疗提供新思路。Tremelen 等[7]首次提出PCOS与肠道菌群有关的假说,认为肠道菌群失衡与PCOS的临床表现密切相关。临床研究发现,肠道菌群失衡可能会对机体代谢、肠屏障完整性和免疫力产生不利影响[5]。此外,肠道细菌和宿主遗传学之间的联系逐渐被更多研究证实,肠道菌群作为外源性遗传物质,不可避免地会与宿主自身的遗传信息进行交流,从而改变宿主基因的表达,进而引发PCOS[8]。本文就目前肠道菌群介导PCOS发生发展潜在的作用机制,以及临床表现与肠道微生态障碍关系等进行综述,为后续肠道菌群应用于PCOS患者临床症状及改善提供一个新的思路。

一、肠道微生态障碍可能通过炎症和氧化应激参与PCOS的发生发展

1.低度炎症介导:PCOS被认为与慢性低度炎症密切相关,PCOS患者卵巢局部及胰岛素靶组织和脂肪组织中通常聚集大量的促炎巨噬细胞,可分泌大量促炎因子并发生动态变化激活相应的信号通路,造成患者机体处于慢性低度炎症状态,机体处于这种慢性低度炎症状态又可反过来通过诱导氧化应激、干扰胰岛素信号转导、降低胰岛素敏感性等途径引发IR[9]。由此产生的高胰岛素血症干扰了卵泡的发育,同时促使卵巢的膜细胞产生过量的雄激素,或抑制雄激素芳香化为雌激素[10],从而加重了IR、HA及卵巢多囊样改变的发生。研究发现,补充炎症因子IL-22或者胆汁酸可促进白色脂肪组织棕色化、抑制卵巢局部的炎症反应及提高能量代谢进而改善PCOS样表型[11]。临床研究进一步验证了肠道菌群的改善可以有效降低PCOS患者的炎症水平[12]。

2.氧化应激介导:氧化应激是指氧化剂和抗氧化剂之间的失衡以及活性氧(ROS)的过量产生。PCOS患者产生过量ROS,抗氧化能力逐渐降低,循环氧化应激生物标志物,如总抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等随之产生动态变化[13-14],这表明氧化应激可能参与了PCOS发生发展的病理过程。研究发现,PCOS患者血清和卵泡液中SOD活性显著降低[15]。Sun 等[16]研究发现,GPx1基因多态性与可能与中国女性PCOS风险密切相关。PCOS患者机体高血糖和促炎细胞因子又会对ROS状态产生一定的协同作用[17]。同时,有研究证实,PCOS患者的氧化损伤程度和炎症因子水平与雄激素水平呈正相关[18]。肠道菌群的异常可能导致胃肠道系统产生过多的ROS。此外还有研究发现,PCOS患者联合服用维生素D和益生菌12周后,血浆氧化应激标志物TAC、GSH和MDA获得了更有益的改善[19]。炎症因子也可以刺激身体产生大量ROS,直接损伤对ROS敏感的胰岛素β细胞,导致胰岛素β细胞数量减少或功能丧失,进而导致IR的发生。研究证实,益生菌和合生元通过调节炎症信号通路、产生抗氧化代谢产物和减少ROS来帮助改善全身炎症状态及肠道氧化应激水平[20],有效降低游离雄激素水平。Helli 等[12]研究发现,肠道菌群治疗可能通过改善低度炎症水平以及氧化应激状态,在改善PCOS患者的高雄激素水平以及IR方面具有良好的潜力,可显著提高男性精子浓度和活力,对于治疗男性不育有较好的疗效。

二、PCOS临床表现与肠道微生态障碍的关系

1.HA与肠道微生态障碍:HA是PCOS的主要临床特征之一,约50%以上的PCOS患者可能合并HA的发生[21]。HA的形成可能与下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺功能、糖脂代谢异常[10,22]、肠道菌群失调[23-26]、慢性炎症状态[15]以及遗传基因等密切相关[22]。以上这些因素最终可能导致了雄激素合成酶活性增强,雄激素结合减少,从而降低了雄激素的转化水平。早在2012年Tremellen 等[7]便提出肠道菌群的失调可刺激卵巢分泌更多的雄激素。胎儿在发育过程中长期暴露于高雄激素环境可导致肠道菌群失调,从而增加患PCOS的风险[23]。血清睾酮(T)的浓度是对肠道菌群变化影响最大的临床指标[24]。PCOS患者肠道菌群种类的丰富度与T水平、HA和多毛症呈负相关[25]。Karamali 等[26]通过一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现,PCOS妇女补充益生菌12周后,可以改善血清总T和性激素结合球蛋白水平。研究发现,通过给予PCOS妇女补充维生素D和益生菌12周后,可以改善血清总T及多毛症状[19]。目前,对PCOS患者性激素水平紊乱和肠道菌群失调之间的上游靶点尚不清楚,可能存在双向相互作用。

2.糖脂代谢异常与肠道微生态障碍:据报道,50%～70%的PCOS患者伴有IR和代偿性高胰岛素血症[17]。三分之一患有PCOS的女性糖耐量受损,其中10%～70%患有2型糖尿病[27]。血脂异常者的患病率为健康人群的2.5～5.0倍[28]。IR降低了胰岛素抑制脂肪酶的能力,导致游离脂肪酸水平升高,增加了PCOS患者肥胖和心血管疾病的风险。随后,高胰岛素血症通过纤维蛋白溶解抑制脂肪分解,从而诱发动脉高血压[29]。除此之外糖代谢异常还有可能恶化HA[10,24],降低子宫内膜容受性[30]。

肠道菌群失调可能参与了IR的发生和发展,有研究者通过观测合并IR的PCOS患者(IR-PCOS)和不合并IR的PCOS患者(NIR-PCOS)肠道微生态,发现IR-PCOS患者的肠道微生态失衡更严重,且相较于NIR-PCOS组,拟杆菌属细菌在IR-PCOS组中表达更高,IR、炎症等临床参数水平的升高与其丰度呈正相关,而与普雷沃氏菌等菌科细菌的丰度呈负相关[31]。

二甲双胍作为目前治疗PCOS的一线药物,可以通过改变肠道微生物群来达到治疗效果[32]。二甲双胍治疗可以改善肥胖大鼠的代谢紊乱,增加嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、粘梭状芽孢杆菌及粪球菌属的丰度,肠道微生物群中多种代谢途径显著上调。2型糖尿病患者在二甲双胍治疗后,其嗜酸性痤疮和产生短链脂肪酸的肠道微生物群(如双歧杆菌和丁酸弧菌)的丰度升高。当二甲双胍用于健康人群时,肠道微生物群的多样性降低,一些机会性病原体增加[33],这可能是二甲双胍引起与腹痛、腹胀、腹泻及整体腹部不适相关的胃肠道副作用的原因[34]。Yde 等[35]研究发现,2型糖尿病和肥胖小鼠的饮食诱导模型中,乳双歧杆菌B420菌株有助于改善IR和降低脂肪含量。益生菌、益生元和合生元的吸收可促进肠道微生物群落平衡和肠道pH值,改善脂质和淀粉代谢,改善肠道消化。研究发现,益生菌(包含合生元)摄入可以帮助改善PCOS患者的空腹血糖、空腹胰岛素、体质量指数(BMI)水平,一定程度地改善PCOS患者的多毛症状、雄激素、血脂水平以及氧化应激的损伤程度[36]。

3.中枢神经异常与肠道微生态障碍:PCOS作为一种慢性疾病,具有长期性及易复性的特点,可能需要患者较为自律的自我管理,这给患者带来了严重的心理负担。PCOS患者可能大多伴随多毛症、痤疮、闭经及不孕,使其承受更多来自社会、家庭、配偶的压力,患者的生存质量也显著下降[37]。有横断面研究发现,与未患PCOS的女性相比,PCOS患者患抑郁症的风险更高[38]。PCOS的病理机制不仅限于下丘脑-垂体-卵巢轴的功能障碍,还涉及脑肠轴[39]。脑肠轴在信息交换系统中发挥着重要作用[40]。中枢神经系统和胃肠系统之间有一个复杂的双向通信系统[41]。尽管其确切机制尚未完全了解,但肠道微生物群与大脑之间可能存在途径,可能主要包括肠脑神经网络直接刺激迷走神经网路[42]、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠道免疫系统、肠道细菌合成的一些神经递质和神经调节因子,以及包括肠粘膜屏障和血脑屏障在内的屏障途径等[43-44]。目前有限的研究证明改善肠道菌群可以有助于调节中枢免疫,但仍需要进一步验证。

三、改善肠道微生态障碍可能成为治疗PCOS的新思路

PCOS临床症状以及并发症往往伴随患者终身,除了具有临床复杂性之外,还是一种高度异质性的疾病。治疗一般以缓解症状为目的,且治疗应该秉持长期化、个性化、动态化的原则。目前,PCOS的治疗手段以激素类、胰岛素增敏剂类药物为主。但是,根据多年的临床实践发现,PCOS治疗过程中常见的副作用及局限性不可小觑,如口服避孕药会引起恶心、头痛和突破性出血,也会增加血栓风险;口服抗雄激素药会导致头晕、疲劳和胃肠道不适,也可能对肝功能产生不良影响;二甲双胍最常见的副作用是胃肠道反应,如恶心、呕吐和腹泻,严重可导致乳酸性酸中毒;而排卵诱导药物,可能会导致卵巢过度刺激或发生克罗米芬耐药[45-46]。

随着对肠道微生物群的不断了解,使用微生物制剂或粪便移植(FMT)治疗PCOS引起了广泛关注。越来越多的证据表明,益生菌、益生元和合生元及FMT是改善PCOS患者的有效治疗选择。FMT旨在通过内镜途径或口服胶囊将健康人的粪便微生物输送到患者体内,恢复因生态失调而减少的微生物多样性[47]。益生菌能够定植在人体肠道中,当摄入适量具有活性的益生菌时,能够抑制肠道致病菌生长并减少其产生的脂多糖进入体循环,下调炎性因子的表达,进而改善肠壁的通透性,矫正过度的自身免疫反应,减轻IR;益生元能够选择性的刺激某种益生菌的生长繁殖,进而优化肠道微生态系统。益生菌的摄入已被证实可以有效缓解PCOS症状,包括HA,糖脂代谢,中枢神经异常等。益生菌的制备较为广泛,市场应用较为健全,价格也容易被人群接受。

尽管目前益生菌治疗PCOS的临床试验有限,对于安全性的评估可能尚不完善,但是益生菌对于改善肠道菌群的应用目前已较为成熟,并未发现严重的不良事件,并且适用人群较为广泛,其中包括婴幼儿及孕妇,所以对于益生菌应用于PCOS临床治疗被认为是一种安全高效、卫生经济效益较好的方法。但是目前益生菌及FMT更多被应用于胃肠疾病治疗,关于益生菌单一治疗或者混合治疗对PCOS患者排卵以及生殖结局的评估仍不明确,需要更深入的研究进一步的验证。在肠道菌群改善PCOS的临床研究中,大多数研究评估的是6个月或更短时间的治疗效果,样本量较小,研究质量多为中等或较低,这可能会影响循证医学证据质量的推荐。有相关实验数据表明肠道菌群的变化可能会受到环境因素,包括饮食和地理位置等的影响[48],这些因素可以增强或降低治疗的预期反应,我们需要在不同的地理区域进行临床研究,以减少地理位置可能产生的偏倚,以确保他们的临床应用的有效性。

四、总结与展望

以上我们综述了肠道微生态障碍可能通过炎症和氧化应激等方面来介导PCOS发生发展,PCOS临床表现与肠道微生态障碍之间的关系,以及益生菌的补充及FMT对PCOS症状的缓解作用,可能成为改善PCOS临床症状新思路。然而,肠道菌群对PCOS的作用机制、调节方式等仍不明确,仍需进一步验证。在未来研究中,应逐步明确肠道微生物谱系与PCOS的关系,通过检测肠道菌群种类,根据患者个性化的肠道菌群特征提供益生菌“精准治疗”方案。