剩余冷冻胚胎处置的相关因素分析及管理策略思考

张爱玉，孙雪艳，王冬梅，韩喆

(滨州医学院附属烟台山医院生殖医学中心,烟台 264001)

人类辅助生殖技术(ART)中,体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)作为不孕症患者最为直接有效的治疗方法[1],在各大生殖中心广泛开展。随之发展的胚胎冷冻保存技术有效地提高了单个取卵周期胚胎的利用率和累积妊娠率[2]。随着IVF/ICSI周期数不断增长、冻融胚胎移植(FET)技术的成熟,以及单胚胎移植策略形成共识,均使各生殖中心产生大量剩余冷冻胚胎。患者进入ART周期前,虽与生殖中心就胚胎冻存时间、冻存费用、胚胎处置等问题签署了知情同意书,但仍有许多患者未履行条约[3]。本中心胚胎管理中发现,失访、拒绝配合、欠费者逐年增多,导致剩余胚胎处置率低下,其中超过10年未处置的过期胚胎达434枚,最长冻存时间达19年(内部资料)。大量过期、无主胚胎占用医疗资源,无论从保存价值,还是经济效益、管理风险等方面,均给生殖中心带来了较大负担[4]。在2016年、2021年我国生育政策两次调整背景下,本中心陆续接到患者咨询冷冻胚胎情况,由此引发胚胎管理相关问题的思考。本研究旨在通过剩余冻存胚胎的处置现况调查,探讨冻存胚胎处置的影响因素,以期改进胚胎管理策略,提高剩余胚胎处置率,为相关部门确立胚胎处置的伦理与法规提供临床数据参考。

一、资料与方法

1.研究对象与分组:对2017年1月至2020年12月在烟台市烟台山医院生殖中心进行ART助孕后,仍有冻存胚胎的363对夫妇进行剩余胚胎处置电话随访。

纳入标准:ART助孕分娩后仍有剩余冻存胚胎的夫妇;双方婚姻关系存续;夫妇均在胚胎冷冻时签署冷冻胚胎知情同意书;根据剩余胚胎处置意愿执行处置流程;夫妇双方对本研究知情同意自愿参与。

排除标准:未达分娩结局;婚姻关系中断;失访或不配合随访;一方死亡者。

本研究共纳入符合标准的298对夫妇,根据处置意向分为续存组(n=108)、未明确组(n=48)和废弃组(n=142)。回顾性分析3组患者的临床资料。

研究经本院医学伦理委员会审核批准(伦理号YSLZ 2023-127)。

2.剩余胚胎处置意向调查:采取电话随访方式。随访内容包括:(1)剩余冻存胚胎情况包含剩余胚胎数、冷冻时长、到期日期;(2)冷冻胚胎安全性及风险说明(保存时限中国专家共识意见[5]指出,虽尚无足够证据证实胚胎冷冻保存时间超过6年对FET安全性有影响,但远期安全性还需经过更长时间的医学观察,长期胚胎冷冻保存对FET子代安全性的影响尚不清楚,建议胚胎冷冻保存时限不超过10年);(3)续存费用及废弃胚胎处置流程;(4)对超出冻存期限、欠费胚胎、拒绝到院处置者视为弃存的说明;(5)明确处置方式及原因,登记随访情况。若首次电话未取得联系或处置意向未明确者,1周后再次随访,若仍未给出明确答复,归为未明确组;若夫妇双方3次以上无法取得联系,或换号停机,视为失访。

3.处置流程:(1)续存者到院或医院诊疗服务平台网上缴费,登记续存。(2)废弃者登记预约废弃表,需按流程夫妇双方携带证件来院;临床医师对双方进行不少于10 min的访谈,再次确认,双方意见统一自愿签署废弃知情同意书,选择弃存方式(医学销毁或去标识后用于科研);临床医师、实验室、患方共同见证并留存销毁视频/图像资料。(3)未明确者、欠费、失访、过期或无主胚胎,本中心仍继续冻存。(4)废弃销毁前患者可随时改变处置意愿。

4.观察指标:主要指标包括助孕夫妇对剩余胚胎的处置意向、个人特征、移植助孕情况、胚胎冻存时间。

二、结果

1.调查对象剩余胚胎处置意向:2017年1月至2020年12月在本中心行ART助孕后仍有剩余冻存胚胎的363对夫妇共有剩余冷冻胚胎1 148枚,平均冻存时间(3.44±1.09)年;排除52例未达分娩结局者、8例失访、4例离异、1例女方意外死亡,最终纳入有效病例298例。其中,36.24%(108/298)意向续存,16.11%(48/298)未明确处置意愿、47.65%(142/298)意向废弃。

2.调查对象一般资料:298对夫妇中女方平均年龄(35.15±3.90)岁,男方平均年龄(36.34±4.89)岁,不孕年限1～16年。基本情况详见表1。

表1 298对调查夫妇基本情况(n=298)

2.胚胎处置意向的单因素分析:统计结果显示,胚胎处置意向可能受女方年龄及再婚情况、夫妇双方学历、家庭平均月收入、助孕后孩次、冷冻时间的影响(P<0.05)(表2)。

表2 298对夫妇剩余胚胎处置意向的单因素分析[(-±s),n(%)]

不同冻存时间胚胎的处置意向如表3所示。胚胎冷冻时间<3年和≥3年弃存概率分别为27.54%和53.71%,并随着冷冻时间延长弃存概率增大(P<0.05)。

表3 298对夫妇不同冻存时间剩余胚胎的处置意向比较[n(%)]

3.胚胎处置意向多分类Logistic回归分析:将单因素分析中有统计学差异的因素纳入多分类Logistic回归模型中。Logistic回归分析显示,相较于续存组来讲,女方高龄、经济收入偏下、助孕后孩次≥2个、冻存时间≥3年、男方高中及以下学历是选择废弃剩余胚胎的影响因素(P<0.05);且上述因素除男方学历外(P>0.05),均在未明确组中呈现同样影响关系(P<0.05)(表4)。

表4 胚胎处置影响因素多分类Logistic回归分析

三、讨论

生殖机构在剩余冻存胚胎管理过程中面临如下问题[6]:是否有权销毁无主、过期胚胎或患者已签字授权的胚胎?欠费或拒绝配合患者的胚胎如何处置?国际上已有许多国家立法或有专门机构进行管理,如英国的《人类受精和胚胎法》中就赋予了生殖机构对过期胚胎和配子的处置权[7]。我国人类辅助生殖技术中对冷冻胚胎的处置立法滞后,致使各生殖中心剩余胚胎每年累积增长,同时患者对剩余胚胎的处置意识也日益慎重。2003年我国《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》中明确指出,实施辅助生殖技术中患者的配子和胚胎在未征得知情同意情况下,不得进行任何处理,相关政策也明令禁止任何形式的配子、合子、胚胎买卖,禁止胚胎赠送[8]。大量剩余胚胎积存,而部分无法获得自体胚胎的患者则于非法机构行胚胎买卖、赠卵、代孕[9]。ART助孕夫妇胚胎冷冻费是一项可能不被利用的每年积增经济成本[10],在近期无法做出生育决定时,患者往往既不愿废弃,又不想缴纳费用,拒绝办理续存或废弃手续。加之失访、死亡、婚姻关系中断等,由此产生大量“无主胚胎”。国际上关于无主胚胎定义和处置均有指南。如2013年美国生殖医学学会(ASRM)颁布了无主胚胎处理指南[11],授予生殖机构无主、过期胚胎处置权。但目前我国生殖领域和法律层面对“无主胚胎”标准及处置均无明确界定[9,12]。在胚胎处置法规尚待完善的形势下,为避免可能面临的法律风险及伦理问题,对长期未返院处理的胚胎,即使当时已就胚胎处理方式与患者达成协议,多数生殖机构也未轻易处置。鉴于此,通过管理策略降低无主、过期胚胎的产生,提高剩余胚胎处置率是现阶段我们可采取的主要措施。

本研究调查发现,16.11%(48/298)的ART助孕夫妇在胚胎到期后未给出明确答复。相较于续存组,意向不明确者原因多为冷冻费用、长期冻存意见不统一、暂无生育计划但又“于心不忍”的矛盾心理等,患者之间相互沟通,法律意识提高,知晓即使不缴费,院方也不敢擅自处置[13],继而拖延、推诿,拒绝做出进一步处置。36.24%(108/298)的夫妇意向续存,其中52.78%(57/108)的夫妇因可能改变的生育需求而续存,30.56%(33/108)的夫妇因胚胎获得不易、防止意外情况而续存,16.67%(18/108)的夫妇鉴于胚胎是潜在的生命而不忍心废弃。142例废弃者中如把胚胎看做自己的“孩子”则倾向于医学销毁75.35%(107/142),如把胚胎看做“物”则可能会选择捐献科研24.65%(35/142)。由上可见,患者对胚胎的看法反映了胚胎处置的法律和伦理问题,影响其对胚胎的处置方式[14]。

部分学者研究发现,助孕夫妇的心理状态在不同治疗阶段会有所变化,一般可分为3个阶段:治疗中、成功妊娠后、正常分娩后一段时间内[6,15]。各阶段对胚胎的处置易受到外界因素影响,比如生育需求、年龄、经济成本、教育背景及医生的建议等。本次研究的单因素分析结果也与上述研究一致。分娩前患者期望尽可能多地保存剩余胚胎作为生育保障;分娩后,夫妇双方会重新权衡胚胎处置。调查发现,46.31%的患者在胚胎冷冻2～4年后会改变最初的处理方式,既有续存转为废弃者,也有废弃转为续存情况,说明胚胎处置前再确认有其必要性(内部资料未发表)。这就要求生殖中心不能简单地依据已签署的知情同意书、拒缴费用、口头承诺而处置胚胎。胚胎处置时需夫妇双方再次到场确认,并慎重考虑胚胎处置的法律及伦理问题[16],规范胚胎处置流程。

2021年我国实施三孩生育政策,但本中心至今实施三胎助孕夫妇比例较低,并没有预期中的高峰。本次调查显示,助孕后孩次≥2个是选择废弃胚胎的影响因素。在完成二胎及以上者,助孕夫妇无生育需求意愿更加明确,倾向于废弃胚胎,而决定胚胎销毁的时间多为孩子满周岁后[6]。这可能与生育年龄、孩子健康状况、育儿成本、教育压力、地区生育观念差异、职业发展等相关[17]。研究时间节点的选择也是为了尽可能排除生育政策调整、ART治疗阶段等混杂因素对剩余胚胎处置的影响。需要指出,地区生育观念差异对胚胎处置意愿影响较大,这也是本研究的不足之处,仅为鲁东地区单中心样本数据。家庭经济收入情况影响成本考量、生育意愿,经济条件偏低者倾向于废弃胚胎。并且随着冷冻时间延长,胚胎弃存的可能性增大,用于移植的可能性降低。冻存时间<3年和≥3年胚胎弃存概率分别为27.54%和53.71%,这与Lima等[18]的研究结论一致。

我们所指的剩余胚胎处置率是全部剩余胚胎中续存与废弃胚胎总和的占比。医疗机构通过与患者知情同意签字确认制度,在一定程度上减少由于剩余胚胎长期闲置状态而引发的法律问题及风险。这是一种医疗机构与当事人之间的契约自由机制化解剩余胚胎处置问题的方法[7]。国内各生殖中心据此,遵循“合同自治,利益平衡”法理[19],各自变通流程进行剩余胚胎的处置。胚胎管理策略也应致力于提高患者履行契约的意识,降低无主胚胎形成的可能性。基于此,生殖机构可根据剩余胚胎处置影响因素构建合理的胚胎管理模式。

2022年本中心采用数据管理系统分层随访[20]方式,优化胚胎过程管理。借助数据管理软件,可以在提高随访质量的同时,构建数据收集模块。通过条件格式设置,实施分层随访。分层随访是根据患者不同ART阶段的分层,包括胚胎冷冻时、成功妊娠分娩时、胚胎到期时、超过冷冻保存期限时,进行针对性、适当频率的多形式随访,避免患者出现抵触心理。数据系统可做到诊疗服务、随访辅助、胚胎管理于一体,优化各部门工作衔接,在ART标准化管理中广泛应用。调查发现患者对数据系统中的胚胎处置短信提醒接受度较高,这与预期料想不一样。患者反馈接到短信提醒后,可以有较长考虑时间,而电话随访时随访人员期望患者当下做出决定,而胚胎处置的意愿又受随访时机、心理变化、隐私暴露、家人意见、冷冻费用等多因素影响。短信随访不影响患者正常的生活和工作,能让患者感到放松,易于接受。以上胚胎管理策略提高了本中心的剩余胚胎处置率,由改进前的51.62%提高至现在的84.87%(内部资料)。国内某生殖中心开设了“胚胎续存缴费”专栏,患者通过院级诊疗系统可自主查询胚胎身份及信息。这种方法可能会提高胚胎续存率,但是否值得推广有待于进一步验证(因部分医疗机构服务系统可绑定多位患者的就诊卡)。需要充分考虑夫妇双方婚姻维系情况,患者隐私及心理感受等问题。此外能否在法律范围内审慎而突破地简化处置流程,如对于不能来院或拒绝到场者可否采用依据双方弃存视频的方式来处置胚胎?拒缴费用的过期胚胎是否可经伦理委员会审批后处置?同时生殖机构应在获得适量优质胚胎的前提下,尽量避免过量剩余胚胎的产生,以最小成本获得最大效益,规避风险。这也是课题组进一步研究的方向。

以上是本中心基于剩余胚胎处置相关因素分析对胚胎管理模式构建的探索。我们呼吁国家相关部门就剩余冷冻胚胎管理尽快确立行业法规,设立专门机构予以监管。这一过程需各个生殖中心数据的积累,生殖医学与法律医学、医学伦理之间相互协作,为建立剩余胚胎管理法规提供临床依据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。