子宫内膜异位症合并不孕症术后自然妊娠1例报道并文献复习

田夕佳，张露

(山东第一医科大学附属省立医院妇科,济南 250021)

一、病例资料

患者,女,30岁,因“继发不孕2年,发现卵巢囊肿1年余,下腹痛半年” 于2020年6月11日首次于我院门诊就诊。

患者13岁月经初潮,月经周期6～7 d/26～28 d。4年前人工流产1次。2年前结婚,婚后未避孕,至今未孕。1年前外院彩超提示右附件区囊性包块,直径约3 cm,内可见细密光点,未见明显血流信号,考虑卵巢子宫内膜异位囊肿;糖类抗原125(CA125)19 U/ml。建议积极备孕,定期复查。后定期复查提示卵巢囊肿逐渐增大。半年前患者出现经期下腹痛,以右下腹为著,视觉模拟评分(VAS)3～4分,伴腰酸,月经过后有缓解,无性交痛等其他不适。末次月经2020年6月1日,经量中等。平素体健,无其他疾病史,无手术史。父母健在,有一姐患有子宫腺肌病。

患者身高164 cm,体重63 kg;腹平坦、软,未扪及明显包块,右下腹轻压痛,无反跳痛。妇科查体:外阴发育正常;阴道通畅,分泌物不多;宫颈光滑,正常大小,无触血,无举痛;宫体后位,大小正常,活动度欠佳,无压痛;左侧附件区未触及异常,右附件区可触及及直径约7 cm囊性包块,轻度压痛,活动度差;三合诊:直肠黏膜光滑,子宫直肠陷凹未及触痛结节,退指套无血染。

辅助检查:CA125为39 U/ml;性激素六项(月经第3天):卵泡刺激素(FSH)5.59 U/L、黄体生成素(LH)7.63 U/L、雌二醇(E2)154.49 pmol/L、孕酮(P)2.38 nmol/L、睾酮(T)1.18 nmol/L、泌乳素(PRL)0.68 nmol/L;抗苗勒管激素(AMH)3.74 ng/ml。

妇科超声(2020年6月11日):子宫前位,大小约6.7 cm×6.9 cm×5.8 cm,包膜光滑,外形规则;肌壁回声不均匀,肌层见一低回声结节,大小约2.4 cm×1.8 cm,边界清;内膜厚约0.6 cm,内回声欠均匀,宫腔内未见明显异常回声;左侧卵巢2.9 cm×1.9 cm,内未见明显异常回声;右附件区见囊性包块,大小约7.5 cm×6.0 cm,透声欠佳,可见细密点状回声,周边见少许卵巢组织。盆腔磁共振成像(MRI)示右附件区见大小约80 mm×70 mm的肿物,呈短T1混短T2信号,其内信号欠均匀。

诊断:右侧卵巢子宫内膜异位囊肿;继发性不孕。

治疗及随访:2020年6月14日行腹腔镜下右侧卵巢囊肿剥除+盆腔异位病灶电灼+盆腔粘连松解+宫腔镜检查+输卵管通液术。腹腔镜下见盆腔内淡红色腹水约100 ml,腹膜见多发紫蓝色结节;子宫后位,正常大小,形态正常;右侧卵巢见直径约8 cm囊肿,与右侧腹膜及子宫后壁致密粘连;子宫直肠陷凹部分封闭,右侧输卵管及左侧附件外观未见明显异常;双侧输卵管走行正常,伞端粘膜正常。宫腔镜检查见宫颈管粘膜无明显异常,宫腔形态正常,双侧宫角正常,双侧输卵管开口显示清晰,行输卵管美兰通液术,通液顺利,伞端可见美兰流出。术后病理提示右卵巢子宫内膜异位囊肿。美国生殖医学协会(ASRM)分期评分32分、Ⅲ期;子宫内膜异位症生育指数(EFI)评分9分。患者出院后定期随访,长期管理,术后给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a,阿斯利康,英国) 3个周期。术后第3个月复查,彩超提示子宫双附件区未及明显异常,右卵巢内见短线样强回声;CA125为9.6 U/ml;患者无明显不适。术后第5个月月经来潮,继续地屈孕酮(雅培,美国)月经后半周期口服,无盆腔痛等不适;复查彩超示子宫附件无明显异常。术后第12个月患者自然受孕,孕38+2周(2022年3月3日)剖宫产分娩一活婴。

二、讨论

子宫内膜异位症(EMs)是一种慢性疾病,影响约10%的育龄妇女,最常见于卵巢或腹膜,但有时表现为深部浸润性EMs[1]。卵巢EMs又称卵巢子宫内膜异位囊肿或卵巢巧克力囊肿(巧囊),容易影响邻近器官,形成盆腔粘连,引发痛经、月经紊乱等症状,进而影响输卵管或者卵巢功能,对女性生育力造成影响[2]。尽管研究已证实EMs与不孕症存在密切的关系,但是关于EMs如何引起不孕,相关机制仍未完全阐明[3]。EMs是一种多因素的全身性疾病,对生殖有多方面的直接和间接影响,EMs的亚型以及相关的疼痛、炎症、解剖改变、粘连、卵巢储备功能下降、子宫内膜容受性受损及疾病的全身效应之间的复杂相互作用定义了EMs相关性不孕。卵巢EMs病灶的产生和后续反应可能影响卵泡的生长发育、卵巢的激素分泌,甚至损伤正常的卵巢组织结构[4]。此外,EMs相关改变也可能影响到在位子宫内膜的功能,影响胚胎的着床和生长发育,从而导致女性生育力下降[5]。

目前已提出多种关于EMs的发病机制[6]。通过对发病机制的研究,可以在现有治疗方式的基础上,探索出更加有效的诊断方法和治疗手段[7]。目前,手术探查结合病理活检是诊断EMs的金标准,而EMs的无创诊断主要依赖于CA125以及超声检查和MRI等影像学手段,但诊断效果欠佳[8-9]。据报道,EMs达成正确诊断的时间为4～11年,这种延迟诊断对患者健康和医疗花费有明显影响[10-11]。事实上,由于早期EMs无典型症状,往往不孕症通常是唯一的临床表现,且只有一半EMs相关不孕症患者表现出典型的EMs病变[12]。

EMs引起女性不孕症的可能机制包括以下几方面:(1)疼痛因素:性交是成功受孕的一个重要的先决条件,也是一个经常被忽视的条件。EMs引起的性交疼痛和性交困难在很大程度上影响女性的生育力。(2)解剖因素:盆腔粘连和解剖异常可能影响EMs患者的受孕过程。炎症、纤维化和粘连是EMs主要的病理生理过程。这些因素可能影响排卵过程,抑制输卵管取卵或卵母细胞运输,阻止精子转移到输卵管。(3)卵巢储备能力下降:卵巢EMs病灶能与相邻健康卵巢皮层交换内容物,巧囊内的囊液能够诱导活细胞氧化应激,并可能对健康卵巢组织造成损害。研究表明卵巢EMs患者的卵巢组织中卵泡数量和活性降低[13]。(4)排卵异常:EMs患者的PRL水平明显更高,高泌乳素血症阻止黄体生成素的正常波动,并通过阻断雌激素受体干扰下丘脑功能,从而导致无排卵。EMs女性排卵失败的另一个潜在原因是未破裂卵泡黄体化综合征[14]。(5)其他因素:EMs相关于子宫内膜容受性受损、卵母细胞质量下降,EMs可能干扰胚胎运输、精子功能和运动等。

由于缺乏高质量的循证医学证据和现有的一些相互矛盾的EMs相关指南,EMs相关不孕症的临床管理具有很强的挑战性[15]。治疗必须考虑年龄、卵巢储备功能、不孕持续时间、其他不孕因素(男性因素、输卵管因素)、ASRM分期、EMs既往手术治疗等因素。目前治疗EMs合并不孕症的策略有以下几种:(1)手术治疗:外科手术指征应根据疼痛情况、患者年龄、既往EMs手术史、是否存在其他不孕因素、卵巢储备功能和EFI评估来确定[16]。(2)辅助生殖技术(ART):目前EMs对ART后妊娠率的影响以及ART对EMs患者的有效性仍然存在争议。ART的主要适应证仍然是输卵管损伤、男性因素、低EFI和其他治疗方法失败。(3)药物治疗:药物是长期管理EMs的主要手段。目前药物治疗在EMs合并不孕症中作用存在争议。根据目前的研究证据,相关药物(包括达那唑、GnRH-a、孕激素等)不应单独用于治疗EMs相关不孕症,因为没有证据表明其对妊娠结局有益[17-18]。(4)其他:干细胞疗法、生育力保护等。

腹腔镜手术是治疗EMs合并不孕症的主要方法。决定是否进行手术需要患者和临床医生仔细协商,并充分考虑到患者的个体情况。手术治疗以剥除囊肿组织、遏制疾病进展为主,清除异位病灶的同时保留患者的生育能力[19]。对于病情较轻的EMs患者可行单纯药物治疗,若长时间未妊娠,即尝试ART[20];对于中、重度EMs患者,考虑进行腹腔镜手术治疗,术后根据EFI情况再考虑是否选择药物治疗[21-22]。

本文所报告病例为右卵巢子宫内膜异位囊肿,合并继发不孕2年。本例为典型的EMs合并不孕症患者,且巧囊体积大于4 cm,既往无巧囊手术病史,因此无论从囊肿大小还是不孕症角度,均考虑腹腔镜手术为首选。术中在保护正常卵巢组织的同时,尽量清除EMs病灶。本例患者EFI为9分,评分较高,为预防术后复发,先给以3周期GnRH-a。考虑术后6～12个月是妊娠的黄金时间段,故选择地屈孕酮作为长期管理的方法,既不影响排卵,促进妊娠,也在一定程度上抑制EMs的复发。地屈孕酮治疗EMs的优势包括以下几方面:(1)地屈孕酮与孕酮结构相似,具有单纯孕激素活性;(2)无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性;(3)对于有生育要求或围绝经期患者具有独特优势,地屈孕酮10～20 mg/d可缓解EMs痛经,不抑制排卵,在治疗期间可以受孕:(4)有黄体功能不足者,黄体期使用地屈孕酮可能提高自然受孕率:(5)无雌激素降低导致的更年期症状,对肝脏功能影响小。本文所报告病例充分说明了腹腔镜手术在EMs合并不孕症诊疗中的重要作用,后期通过使用地屈孕酮,既能够抑制病灶复发,也不影响生育。

综上所述,目前EMs相关不孕症的机制仍不完全清楚。EMs相关的疼痛和炎症、解剖和粘连改变、卵巢功能破坏和内膜容受性受损均是不孕的重要原因。针对EMs相关不孕症的治疗选择仍然有限,手术和ART治疗仍然是主要的有效治疗方法。轻度EMs患者,可采取期待疗法,必要时予以促排卵治疗;当EMs加重时,则需要采取措施,但不推荐单用药物治疗EMs合并不孕的患者。腹腔镜手术作为EMs诊断和治疗的主要方法,术后的半年至一年左右妊娠成功率最高,应充分利用这个阶段尝试自然受孕,试孕期间建议使用地屈孕酮继续治疗。若自然受孕失败则考虑ART。EMs相关不孕症需要基于患者的异质性、EMs亚型、卵巢功能等因素,采取多学科和个性化的治疗方法。