抗IgE 单克隆抗体联合变应原特异性免疫治疗的应用进展

李淑娴 刘金玲 何 静综述 陈志敏审校

浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（浙江杭州 310052）

过敏性疾病包括哮喘、变应性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎和严重过敏反应，是儿童最常见的慢性疾病之一，通常会持续到成年，对家庭和社会产生一定影响，并明显增加直接医疗费用和间接经济负担[1]。

过敏性疾病的治疗方法包括回避变应原、药物对症治疗和变应原特异性免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）。AIT是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方法，主要通过在一定的周期内反复接触变应原并逐渐增加剂量，最终达到免疫耐受的目的[2]。其诱导免疫耐受的机制与抑制固有免疫（DC2和ILC2细胞）和适应性免疫（如Th2、Th2A和Tfh细胞）的各种促炎反应，诱导调节性细胞（如DCreg、产生IL‐10的ILCs、Treg和Breg细胞）抑制效应T 细胞反应，诱导IgG 4 等阻断抗体产生有关[3]。目前已成为变应性鼻炎、哮喘、昆虫毒素过敏、食物过敏的有效治疗方法[2,4‐5]。但AIT 并非对所有患者均有效，且存在潜在不良反应、治疗时间长、依从性差等诸多弊端[2,4‐6]。因此，有必要开发更安全的方法，以降低风险并提高疗效和患者依从性。

IgE 作为参与I 型变态反应的核心环节，抗IgE治疗已被先后用于多种IgE 介导的过敏性疾病。抗IgE 单克隆抗体是一种具有高度特异性及结合性的重组DNA来源的人源化单克隆抗IgE抗体，可特异性结合IgE Fc部分CH3结构域，导致游离IgE显著降低，阻止IgE 与效应细胞（如：嗜碱性粒细胞和肥大细胞）表面IgE的高亲和力受体FcεRI结合，同时下调效应细胞表面FcεRI 的表达，进而抑制IgE 介导的过敏级联反应，从而减轻过敏症状[7‐8]。近年来，抗IgE 单克隆抗体先后被批准用于治疗≥6 岁中至重度过敏性哮喘和≥12 岁慢性荨麻疹患儿[7‐8]，同时其作为AIT 的辅助治疗也受到广泛关注，并显示出良好的疗效与应用前景。

1 抗IgE单克隆抗体在皮下AIT中的应用

变应原皮下特异性免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT中最常用的一种方法。SCIT 治疗变应性鼻炎、变应性结膜炎、过敏性哮喘的安全性和有效性已得到证实，但并非100%患者均有效，多数需要数月的治疗才能得到缓解，潜在的不良反应亦不容忽视[6]，其严重程度受到给药方案、个体易感性和变应原提取物特征的影响。据统计，全身不良反应在常规SCIT 中发生的概率为0.1%，而在冲击、集群SCIT 中发生显著增加，甚至可以高达34%以上，剂量递增阶段比维持阶段发生更频繁[6]。为提高疗效与安全性，许多临床试验对抗IgE单克隆抗体在SCIT中的应用进行了研究[9‐16]。

1.1 提高疗效

抗IgE单克隆抗体联合SCIT对改善患者症状具有显著疗效，可能与联合治疗阻断IgE与B细胞表面的CD 23 分子结合，完全且持续抑制变应原‐IgE 复合物的结合有关[17]。Kuehr 等[9]研究显示在变应性鼻炎患儿中联合治疗较单独SCIT 组能显著减轻症状负荷评分、症状严重程度、缩短过敏症状天数及使用缓解药物天数。Kopp等[11]研究显示，在变应性鼻炎、结膜炎合并哮喘的患者中联合治疗对改善鼻炎、结膜炎症状，控制哮喘和提高生活质量均优于单独SCIT组。

1.2 提高安全性

研究表明联合治疗可减少SCIT 期间的局部及全身不良反应，提高SCIT的耐受性。Casale等[13]在变应性鼻炎患者中发现联合治疗使SCIT 相关的不良事件的数量、范围和严重程度均显著改善，特别是使SCIT 冲击治疗引起的过敏反应风险降低了5倍。同样，Kamin等[10]发现联合治疗使患者SCIT注射部位红肿的发生率明显降低。

1.3 扩大适应群体

对于中度至重度持续哮喘患儿，抗IgE 单克隆抗体治疗有效，但其价格昂贵，疗程尚不明确；虽然AIT 是目前唯一能够改变过敏历程且可获得长期疗效的方法，但为避免AIT 应用中发生严重不良事件，严重的或未控制的哮喘仍是其应用禁忌症之一。使用抗IgE 单克隆抗体控制中重度持续哮喘症状可为后续SCIT治疗提供安全应用的桥梁[14‐15，18]，扩大了AIT的适应群体。国内有研究表明，抗IgE单克隆抗体与SCIT 联合应用可有效改善哮喘患儿症状、提高生活质量、减少急性发作次数及减少吸入性糖皮质激素（ICS）用量，对于共患病的改善也有一定疗效，提高了SCIT的耐受性和依从性[16]，提示联合治疗可用于中重度持续哮喘及多敏或高度致敏患者。

2 抗IgE单克隆抗体在口服AIT中的应用

食物过敏是一个重大的公共卫生问题，困扰着全球4.8%～13.0%的人口[5]。目前标准的治疗包括回避和针对急性反应的药物治疗，但存在较大的局限性，急需有效且耐受性好的食物过敏治疗方案。最新研究表明，食物口服免疫治疗（oral immunotherapy，OIT）对牛奶、鸡蛋、花生、小麦等过敏具有较好的前景，但在治疗的任何阶段仍有较大概率发生轻度到重度的过敏反应，约10%～20%的受试者由于不良反应(最常见的是慢性腹痛)而退出OIT 试验[5]。OIT 方案一般从初始口服食物激发(oral food challenge，OFC)开始，然后是初始剂量递增(initial dose escalation，IDE)、积累和维持阶段。因此亟待开发一种更安全、更方便的治疗方案，其中研究最多的是使用抗IgE单克隆抗体[5]。

2003 年，Leung 等[19]首次利用抗IgE 单克隆抗体(TNX‐ 901，talizumab)开展随机双盲安慰剂对照治疗食物过敏的临床试验，该研究表明，TNX‐901能将引起症状所需的花生剂量从178 mg 增加到2 805 mg。虽然TNX‐901没有进一步研发，但仍是一个重要的研究证据。此后陆续有抗IgE 单克隆抗体作为食物OIT辅助治疗的研究报道[20‐31]。这些试验在研究设计、OIT剂量和抗IgE单克隆抗体剂量和持续时间方面存在差异。迄今为止，临床试验主要集中于牛奶、花生和多过敏原OIT[5]。在此，我们回顾一些关键研究，这些研究验证了抗IgE 单克隆抗体在提高食物过敏原OIT的安全性和有效性方面的潜在益处。

2.1 牛奶OIT

多项牛奶OIT研究表明，将抗IgE单克隆抗体加入OIT 可以更快速地增加剂量，减少剂量相关的不良反应，增加耐受性，缩短到达维持剂量所需的时间，但并不能完全避免不良反应发生[20‐23]。Nadeau等[20]报道的不良反应发生率为1.8%；Wood 等[21]发现联合治疗与OIT单独治疗相比，两组在第28个月10 g OFC 通过率及32 个月的10 g OFC 耐受率均无显著差异；Martorell‐Calatayud 等[23]研究显示60%的牛奶OIT和33%的鸡蛋OIT在停止抗IgE单克隆抗体后出现不良反应增加。

2.2 花生OIT

Schneider等[24]研究发现，所有花生过敏儿童都能达到500 mg IDE的目标剂量，92%患儿在停用抗IgE单克隆抗体12周后耐受8 g花生。不良反应虽有发生，但大多数是轻微的。随访研究显示54%患儿在第72 个月食用了花生[25]。Brandstrom 等[26]发现联合治疗使所有人都达到了2 800 mg花生蛋白的维持剂量，但只有39%患儿能够在停用抗IgE 单克隆抗体12 周后耐受这一剂量。多数不良反应为轻度，全身不良反应发生率为0.3%(其中91%发生在停用抗IgE 单克隆抗体后)。52%的患者在停用抗IgE 单克隆抗体后症状复发，其中6例无法停用抗IgE单克隆抗体，6 例退出。同样的，第一个关于花生OIT 联合抗IgE 单克隆抗体的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，接受抗IgE单克隆抗体的患儿无论在IDE阶段还是停用抗IgE 单克隆抗体后均能耐受更高剂量的花生[27]。

2.3 多种食物OIT

研究显示高达45%食物过敏患者对多种食物过敏[5]。与单一食物过敏患儿相比，多种食物过敏患者面临着更多的挑战，这与其OIT 治疗时间延长和发生严重不良反应风险增加有关，因此抗IgE 单克隆抗体联合OIT 对多种食物过敏患儿获益会更大[30]。一项多种食物OIT 联合抗IgE 单克隆抗体的研究显示虽然大约50%的患儿在IDE 期间有症状，但76%能够耐受总食物蛋白1 250 mg的最大剂量；所有人在OIT 2个月时对过敏原的耐受性都增加10倍；不良反应虽有发生，但94%是轻微的[28]。Andorf等[29]发现与安慰剂组相比，抗IgE 单克隆抗体组能耐受更高的IDE中位剂量并更快达到维持。

3 抗IgE单克隆抗体在昆虫毒素AIT中的应用

在美国，昆虫叮咬引起的全身反应的发生率为0.5%～3.3%，在欧洲为0.3%～7.5%，而其中致命过敏反应病例所占比例高达20%[32]。昆虫毒素免疫治疗(venom immunotherapy，VIT)是预防昆虫叮咬过敏反应最有效的方法，它适用于有昆虫叮咬全身反应史和皮肤或体外试验中存在毒素特异性IgE 的个体[32‐33]。但VIT 存在严重不良事件的风险，这些风险与肥大细胞相关疾病、VIT剂量快速增加、基础胰蛋白酶水平高和嗜碱性粒细胞活化有关[4]。当VIT过程中反复出现不良事件时，可以考虑使用抗IgE单克隆抗体[4]。

目前尚缺乏抗IgE 单克隆抗体联合VIT 使用的随机对照试验及临床研究，但已有两者联合使用的病例报道[34‐37]。Droitcourt等[34]报道了3例在VIT冲击治疗中经历严重过敏反应青少年病例，但在抗IgE单克隆抗体预处理后再次行VIT冲击治疗均获得良好耐受，并在VIT维持期不需继续注射抗IgE单克隆抗体。Stretz 等[37]回顾性研究发现联合治疗使患者在停用抗IgE单克隆抗体后仍对VIT持续耐受，而单独VIT组均因反复的全身过敏反应不得不永久停止VIT。可能的机制是抗IgE单克隆抗体一方面通过减少血清游离IgE下调FcεRI从而减轻肥大细胞效应，另一方面阻断IgE 的结合促进肥大细胞凋亡[4]。但也有个别报道未能从联合治疗中获益[36]。

4 问题与挑战

对于哮喘患儿，抗IgE 单克隆抗体的给药剂量（75～600 mg/次）和给药频率（每2 周或 4 周给药1 次）多由治疗前血清总IgE 水平(IU/mL)和体重(kg)决定[7]。大多数抗IgE 单克隆抗体联合AIT治疗的研究根据哮喘指南确定了抗IgE 单克隆抗体的剂量[9‐10,12‐14,23‐24,28]，部分研究则使用了改进方案[20‐21,27]。最近一项研究表明，在食物过敏OIT中，抗IgE 单克隆抗体应根据体重进行调整[31]。Brandstrom 等[26]则根据嗜碱性粒细胞变应原阈敏感性(basophil allergen threshold sensitivity，CD‐sens)和症状决定抗IgE单克隆抗体给药剂量。使用抗IgE单克隆抗体的限制除了成本之外，还与基于体重和/或总血清IgE有关[9,11,13,19,21,24,27]。迄今为止，上述大部分研究者都没有具体说明其研究中采用的抗IgE单克隆抗体给药标准排除了多少潜在的受试者，但毫无疑问，这可能会产生较大影响，甚至可能对严重的过敏患者产生最大影响，而这些患者理论上可能受益最多。例如，尽管使用了修改的给药量表，Wood等[21]的研究仍剔除单次给药剂量＞750 mg的受试者，而MacGinnitie等[27]的研究仅纳入总IgE在50～2 000 IU/L的患者。

在持续时间方面，集群或冲击SCIT 的应用研究中采用将抗IgE 单克隆抗体在AIT 开始前几周至几个月作为预处理添加，并通过维持来继续联合治疗[11‐15]；在常规SCIT应用中则采用预处理或直接联合治疗[9‐10]。在食物OIT的应用中，用抗IgE单克隆抗体先预处理，并维持至OIT剂量递增阶段结束[20‐29]。但无论是SCIT或食物OIT，不同的研究采用预处理的时间及维持的时间均不同，目前也缺乏统一的指导方案。《奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识(2021 版)》提出按AIT 阶段不同，奥马珠单抗联合AIT方案及疗程主要有以下两种[38]：①在AIT启动之前的4～8周先使用奥马珠单抗治疗；在启动AIT后，奥马珠单抗至少应与AIT重叠治疗3～12周，一般为8周，再进行单独AIT。②在AIT剂量维持阶段根据患者的不良反应的严重程度和合并过敏性疾病(如哮喘合并变应性鼻炎)的发作程度联合使用奥马珠单抗，具体疗程视哮喘和其他系统的过敏症状控制程度和时间而定，目前无统一意见。这与抗IgE单克隆抗体结合血清游离IgE，下调FcεRI 表达有一定的相关性，研究发现抗IgE 单克隆抗体能使血清游离IgE在数小时内下降，FcεRI在8～12周后减少，12～16周后进入临床反应平台期；停用抗IgE单克隆抗体可使这些变化在28天～52周内逆转[39]。但上述方案是否适合于变应性鼻炎、食物过敏、昆虫毒液过敏的患者，仍值得探讨。因此，考虑到抗IgE 单克隆抗体的成本，确定最佳的治疗时间是至关重要的，以获得最大的疗效和最小的成本。

此外，目前与联合治疗的长期疗效和安全性相关的研究证据十分有限，有报道认为获益仅限于联合治疗期[12]，抗IgE 单克隆抗体辅助OIT 的持续脱敏效果最好通过OIT 维持剂量来进行维持，而不是停止OIT[30]，因此仍亟待更多高质量的长期随访研究来了解联合治疗是否能改善长期疗效，特别是如果治疗前的生物标志物能够被筛选和鉴定出来，以更好地识别那些将从抗IgE 单克隆抗体加入AIT 治疗中获益的患者。欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）将AIT 的生物标志物分为7 个领域[40]：①血清IgE（tIgE、sIgE和sIgE/tIgE比值）；②血清IgG亚类（sIgG1、sIgG4，包括sIgE/IgG4比值）；③血清IgE 抑制活性（IgE‐BF 和IgE‐FAB）；④嗜碱性粒细胞激活；⑤细胞因子和趋化因子(Th 1/Th 2/regulatory CK，CCR，ECP...)；⑥细胞标志物（Treg、Breg 和树突状细胞）。⑦体内生物标志物，包括激发试验。其中，sIgG 4、sIgE/tIgE和IgE‐FAB 被认为具有做作为预测疗效候选生物标志物的潜力[40‐41]。从联合治疗的作用机制出发，这些指标也可作为联合治疗的生物标志物，但仍需进一步更深入的研究来确认和解释生物标志物与临床反应之间的可能联系。

5 结语

虽然目前尚无指南或专家共识明确指出抗IgE单克隆抗体联合AIT 治疗的适应证，但现有证据表明[5,7,37‐38]。其潜在获益和适应证包括：①缩短AIT起效时间和达到维持剂量的时间，增加最终耐受的维持剂量，强化AIT的疗效，缩短AIT的疗程；②减少AIT 过程中的不良反应，特别是集群治疗和冲击治疗的不良反应，保障AIT安全性；③为食物过敏频繁发作或曾发生过严重过敏反应的高危人群改善症状；④帮助重度哮喘患者成功开启AIT。抗IgE单克隆抗体作为AIT 的辅助治疗目前仍受到高成本、缺乏长期疗效和安全性数据的限制，且其作为AIT 辅助治疗的抗IgE 单克隆抗体最佳剂量和持续时间尚不清楚。因此，还需要更大规模的随机对照试验来更好地了解安全性和有效性，更好地识别哪些患者将从联合治疗中获益最多，并明确长期疗效，以及最佳剂量、治疗时机和持续时间。